jak_arsen_darsonvalВ ходе исследования, проведенного в Калифорнийском университете в Лос-Анджелесе, результаты которого были опубликованы 21 марта 2016 года в онлайн-версии журнала Nature Communications, было установлено, что молекулы  микроРНК, в частности, микроРНК miR-34, могут пребывать в неактивном состоянии в клетке, ожидая сигнала для активации, которую можно произвести облучением.

Данное открытие в корне опровергает раннее представление о том, что микроРНК, после их возникновения, уже активированы и готовы к работе. Открытие поразительно еще и тем, что микроРНК можно управлять также, как и белками, ожидающими сигнала для активации.

Ученые обнаружили, что повреждение ДНК, вызванное облучением (воздействием радиации) активирует микроРНК.
Ученые обнаружили, что повреждение ДНК, вызванное облучением (воздействием радиации) активирует микроРНК.

Молекулы микроРНК были открыты в организме человека сравнительно недавно, и, как было доказано, играют ключевую роль в реакции клетки на травмы или такой стресс, как лучевая (радиационная) терапия.

Лучевая терапия в настоящее время используется в более чем двух третей случаев у раковых больных, и перед учеными и клиницистами стоит острая необходимость в понимании генетических изменений, лежащих в основе реакции на облучение и в разработке индивидуальной терапии для пациентов.

Доктор Джоан Вайдас – ведущий автор исследования об активации молекул микроРНК miR-34 облучением.
Доктор Джоан Вайдас – ведущий автор исследования об активации молекул микроРНК miR-34 облучением.

Доктор Джоан Вайдас (Joanne Weidhaas), ведущий автор исследования, профессор радиационной онкологии, сотрудник онкологического центра Джонсона при Университете (UCLA Jonsson Comprehensive Cancer Center), со своими коллегами исследовала многочисленные клеточные линии человека.

Ее команда обнаружила, что до лучевой терапии в клетках содержалось большое количество молекул miR-34, которые, при этом, были неактивны, либо не функционировали. После облучения микроРНК-34 активировались в клетках и, как обнаружили ученые, наибольшую ответную реакцию на облучение показал белок ATM.

ATM, ataxia telangiectasia mutated – серин/треониновая протеинкиназа, рекрутирующаяся и активирующаяся двунитевыми разрывами ДНК. ATM фосфорилирует отдельные ключевые белки (в том числе белок, Сhk2 и вариантный гистон H2AX, являющиеся опухолевыми супрессорами), инициирующие остановку клеточного цикла, запускающие репарацию ДНК или апоптоз.

Белок ATM и кодирующий его ген назван по имени наследственного заболевания – атаксии телеангиэктазии (по МКБ-10 – G11.3 «Мозжечковая атаксия с нарушением репарации ДНК»), редкой наследственной болезни, характеризующейся дегенерацией мозжечка, крайней чувствительностью клеток к облучению и предрасположенностью к раку.

Все пациенты с атаксией телеангиэктазией имеют мутации в гене ATM.

Ранее уже было известно, что уровни микроРНК меняются сразу после облучения (часто в течение первых трех-шести часов после воздействия), и что уровень MIR-34 возрастает с течением времени за счет возникновения новых miR-34. Однако именно активация существующего резерва miR-34 после облучения представляет собой совершенно новый механизм, который ранее никогда не выявлялся для каких-либо молекул микроРНК.

Четкая зависимость появления микроРНК семейства miR-34 от времени облучения была установлена американскими учеными в 2007 году, в ходе эксперимента (результаты которого были опубликованы в №447 журнала Nature) по изучению кинетики образования микроРНК семейства miR-34 в клетках, на которых воздействовали разной дозой радиации.

«Исследование подчеркивает важность молекул miR-34 в процессе реагирования на стресс, полученные знания применимы в лечении рака», – утверждает доктор Вайдас. «Результаты обладают потенциалом, который позволит нам использовать этот механизм [активацию молекул микроРНК miR-34 облучением] для более эффективного лечения пациентов при помощи облучения, атакуя опухоли, при этом защищая здоровые ткани. Рано или поздно мы сможем обнаружить, какие существуют различия в эффективности воздействия обнаруженного нами механизма на одних людей в сравнении с другими; объясним, почему некоторые люди более чувствительны к облучению, а другие с самого начала более устойчивы».

Команда профессора Вайдас планирует дополнительно исследовать процесс создания микроРНК-34 в клетках в «отключенном» состоянии. Ученые также проанализируют различия в реакции пациентов на лучевую терапию, чтобы затем идентифицировать группы пациентов, с большей вероятностью реагирующих на традиционную терапию.

Молекулы miR-34

miR-34 – группа молекул, представленная малыми некодирующими РНК (микроРНК), процессирующимися из одного и того же РНК-предшественника. Семейство miR-34 представлено двумя генами, в результате альтернативного сплайсинга дающими начало трем следующими микроРНК: miR-34a (делеция плеча хромосомы 1, на которой находится при опухолях), miR-34b и miR-34c (предшественники молекул miR-34b и miR-34c ко-транскрибируются с локуса хромосомы 11 в составе транскрипта BC021736).

Все микроРНК семейства являются мишенями супрессора p53 или посредниками в p53 зависимом ответе, таких как арест клеточного цикла, индукция апоптоза и старение. Кинетика образования молекул miR-34 сходна с кинетикой экспрессии ингибитора циклин-зависимых киназ – р21, связывающего и ингибирующего комплекс циклин Е/Сdk2.

Зрелая форма молекулы вида miR-34a является частью системы активности факторов, связанных с действием опухолевого супрессора p53; в связи с чем существует гипотеза, согласно которой дисрегуляция экспрессии молекул семейства miR-34 связана с развитием онкологических проявлений разнообразной этиологии.

В клетках рака кишечника, дефицитных по p53-фактору, восстановление функции молекул miR-34 ингибирует рост раковых клеток, индуцирует состояние чувствительности к лекарственным препаратам химиотерапии и апоптоз, что говорит о возможности восстановления функции p53 под действием молекул miR-34.

Молекула микроРНК miR-34a блокирует экспрессию (ингибируют синтез) белка CD44, подавляет функциональную активность раковых стволовых клеток, останавливая, тем самым, рост опухоли.

Кроме того miR-34a сверхэкспрессируется в центральной нервной системе больных, страдающих болезнью Альцгеймера.

Источник

 

 

 

24.07.2017