Владимир Змачинский,  профессор кафедры клинической гематологии и трансфузиологии БелМАПО, доктор мед. наук.

Дмитрий Цвирко,  доцент кафедры клинической гематологии и трансфузиологии БелМАПО, кандидат мед. наук

Новая коронавирусная инфекция CoViD-19, впервые выявленная в декабре 2019 года в китайском городе Ухань, сопровождается в ряде стран экспоненциально растущим числом случаев заражения и значительной смертностью. У большинства тяжелобольных пациентов изначально существовала дыхательная недостаточность, но у некоторых развивается системный процесс с полиорганной дисфункцией. Одна из наиболее прогностически неблагоприятных особенностей — развитие коагулопатии.

У пациентов с сепсисом различной этиологии коагулопатия является одной из ключевых и постоянных особенностей, ассоциированной с плохими результатами лечения. В этом контексте роль ISTH имеет решающее значение в разработке рекомендаций по коррекции коагулопатии при CoViD-19. Простой и легко контролируемый алгоритм лечения CoViD-19-ассоциированной коагулопатии в настоящее время будет полезен в условиях нехватки практических рекомендаций по лечению этого заболевания и его осложнений. Это руководство следует рассматривать как временное в связи с накоплением клинического опыта на фоне нарастающей пандемии.

Цель данного алгоритма — предоставление инструмента стратификации риска развития коагулопатии у пациентов с CoViD-19 на основе использования доступных лабораторных показателей и методов профилактики, лечение коагулопатии и ее осложнений.

Маркеры коагуляции 

Необходимость в простых инструментах стратификации риска крайне актуальна в условиях значительного наплыва пациентов. В настоящее время стратификация риска основана на таких клинических характеристиках, как наличие тяжелой пневмония и обнаружение стойкой лимфопении у большинства пациентов.

Одним из наиболее значимых лабораторных показателей, отмеченных у пациентов с CoViD-19, нуждающихся в госпитализации, было увеличение уровня D-димеров. Уже хорошо известно, что пожилые люди и те, кто имеет сопутствующие заболевания (в обеих группах наблюдается более высокий уровень D-димеров), с большей вероятностью умирают от CoViD-19.

В самом большом анализе клинических случаев, опубликованном на сегодняшний день, приводятся данные 1 099 пациентов с лабораторно подтвержденным Covid-19 (из более чем 550 больниц Китая). Уровень D-димеров выше 0,5 мкг/л был отмечен у 260/560 (46,4 %) пациентов, из которых 43 % имели повышенный уровень D-димеров и нетяжелое течение заболевания, около 60 % — тяжелое течение заболевания.

В исследовании, специально изучавшем аномальные параметры коагуляции, Tang и коллеги определили заметно повышенные D-димеры в качестве одного из предикторов смертности. Авторы отметили презентационный уровень D-димеров 2,12 мкг/мл (0,77–5,27 мкг/мл) у невыживших пациентов и 0,61 мкг/мл (0,35–1,29 мкг/мл) у выживших. Аналогично Хуан и коллеги показали, что уровень D-димеров при поступлении был выше у пациентов, нуждающихся в интенсивной терапии (средний уровень D-димеров 2,4 мкг/л (0,6–14,4), чем у пациентов, которым этого не требовалось (средний уровень D-димеров 0,5 мкг/л (0,3–3,8), р = 0,0042).

По этим причинам для пациентов, у которых имеется значимый подъем уровня D-димеров (увеличение в 3–4 раза), следует рассмотреть возможность госпитализации даже при отсутствии других симптомов тяжести, поскольку это явно означает увеличение выработки тромбина.

Другими диагностическими тестами, обычно выполняемыми у любого пациента, являются протромбиновое время (PT) и количество тромбоцитов. В исследовании Tang PT было удлинено при поступлении у невыживших пациентов (15,5 с (14,4–16,3 с) против 13,6 с (13,0–14,3 с) у выживших. Протромбиновое время также было удлинено у тех, кто нуждался в интенсивной терапии.

Метаанализ девяти исследований пациентов с CoViD-19 выявил, что количество тромбоцитов было значительно ниже у тех, у кого наблюдалось более тяжелое течение инфекции. Анализ, сравнивающий выживаемость пациентов, выявил, что более низкое количество тромбоцитов коррелирует со смертностью. Тромбоцитопения также была связана с более чем пятикратным повышением риска развития тяжелой CoViD-19.

Мониторинг маркеров 

В соответствии с рекомендациями ISTH по диагностике ДВС в большинстве отделений интенсивной терапии определяются количество тромбоцитов, активированное парциальное тромбопластиновое время (АПТВ), PT, уровень фибриногена, D-димеры.

Tang с коллегами отметили развитие ДВС-синдрома на четвертый день у 71,4 % пациентов, которые не пережили инфекцию, в то время как ДВС был диагностирован только у одного из выживших (0,6 %). Исследователи отметили статистически значимое увеличение уровня D-димеров и удлинение PT, а также снижение уровня фибриногена у невыживших на 10-й и 14-й день. Это подтверждает важность регулярного лабораторного мониторинга показателей гемостаза. Наблюдалось уменьшение уровня антитромбина III у невыживших. По результатам этого исследования и опубликованным литературным данным по септической коагулопатии мониторирование PT, D-димеров, количества тромбоцитов и фибриногена могут быть полезны для определения прогноза у пациентов с CoViD-19, нуждающихся в госпитализации.

Если эти параметры ухудшаются, необходимы более интенсивная поддерживающая терапия, применение экспериментальной терапии, компонентов и препаратов крови. Напротив, стабильность или положительная динамика параметров гемостаза дают дополнительную уверенность наряду с клиническим статусом в возможности прекращения лечения.

Терапия 

Алгоритм лечения основан на достоверном доказательстве связи повышения уровня D-димеров с летальностью больных с CoViD-19. Это положение дополнительно подтверждается связью летальности при сепсисе и развитием септической коагулопатии, а также снижением летальности при применении препаратов, блокирующих тромбогенез.

Единственный широко доступный метод лечения, обеспечивающий такой эффект, — профилактические дозы низкомолекулярных гепаринов (НМГ). Этот метод следует применять у всех пациентов (включая некритичных больных), которым требуется госпитализация по поводу CoViD-19, при отсутствии противопоказаний (активное кровотечение и количество тромбоцитов менее 25×109/л; с осторожностью при тяжелой почечной недостаточности). Удлинение PT или АПТВ не является противопоказанием.

Преимущества такого подхода недавно были представлены доктором Tang. В исследование включили 449 пациентов с тяжелой формой CoViD-19, 99 из которых получали гепарин (в основном с НМГ) в профилактических дозах. В случаях развития сепсис-индуцированной коагулопатии (количество баллов >4) антикоагулянтная терапия НМГ при CoViD-19 связана с лучшим прогнозом в отношении смертности (40,0% против 64,2%, P = 0,029). Аналогичное преимущество было отмечено у пациентов с уровнем D-димеров, в 6 раз превышающим верхний предел нормы (32,8 % против 52,4 %, P = 0,017). НМГ также защищает критических пациентов от венозной тромбоэмболии. Кроме того, были продемонстрированы противовоспалительные свойства НМГ, которые могут быть дополнительным преимуществом при CoViD-19 на фоне цитокинемии.

Геморрагические осложнения редко встречаются при CoViD-19. Если кровотечение развивается, его купирование осуществляют в соответствии с принципами коррекции септической коагулопатии, включая применение компонентов и препаратов крови.

Существуют другие методы лечения CoViD-19, которые на сегодняшний день следует считать экспериментальными, — применение концентратов антитромбина III, рекомбинантного тромбомодулина и гидроксихлорохина, нацеленное на купирование избыточной генерации тромбина и достижение иммуномодулирующего эффекта (стимуляции тромбообразования воспалительным процессом).

Источник

23.04.2020