COVID-19 характеризуется высокой вариабельностью течения и внелегочных поражений,  высокой вероятностью тяжелых клинических осложнений и исходов, существенным влиянием  на прогноз сопутствующих заболеваний и их осложнений (сахарный диабет, кардиоваскулярная патология), недостаточностью или отсутствием доказательной базы этиотропной и патогенетической терапии, чрезмерным применением антибактериальной терапии на амбулаторном этапе с развитием осложнений, включая антибиотикорезистентность, широким off-label применением экспериментального лечения. Поэтому в профилактике, диагностике и лечении пациентов с коронавирусной инфекцией так важен взвешенный подход, основанный на данных доказательной медицины.

Тедрос Адханом Гебрейесус, генеральный директор ВОЗ: «Дезинформация о коронавирусе может оказаться самой заразной вещью в этом деле»

Лариса Гавриленко, доцент кафедры клинической фармакологии БГМУ, главный внештатный специалист по клинической фармакологии Минздрава, кандидат мед. наук

ВОЗ по результатам клинического исследования Solidarity признала малоэффективными ремдесивир, гидроксихлорохин, лопинавир и интерферон, поскольку они незначительно или никак не влияют на 28-дневную летальность и внутрибольничное течение COVID-19. Некоторые специалисты говорят, что в заявлении ВОЗ речь идет только о тяжелой форме заболевания. На чем строится утверждение об их эффективности при более легких формах? Насколько вероятно, что назначение данных лексредств при более легких формах остановит развитие тяжелых форм и/или осложнений? Какие условия, исходя из отечественной практики, позволяют эффективно применять эти препараты?

В препринте статьи Repurposed antiviral drugs for COVID-19 — interim WHO Solidarity trial results представлены промежуточные результаты оценки экспертными группами ВОЗ влияния на летальность госпитализированных пациентов с COVID-19 четырех экспериментально применяемых противовирусных препаратов.

Именно ВОЗ в марте 2020 года инициировала проведение крупного международного рандомизированного клинического исследования лекарственных препаратов в лечении госпитализированных пациентов с COVID-19 — Solidarity. В начале октября в исследование было включено более 12 000 пациентов из 500 участвующих в нем клиник со всего мира. В настоящее время исследование продолжается в 30 странах из 43, имеющих разрешение на набор пациентов.

В рамках Solidarity оценивается эффективность препаратов по трем важным критериям исхода заболевания у больных COVID-19: смертности, потребности в ИВЛ и продолжительности госпитализации. Изучаемые в ходе исследования варианты лечения сравниваются со стандартной схемой оказания помощи для оценки их относительной эффективности против COVID-19.

Согласно опубликованным 15 октября промежуточным результатам исследования, установлено, что четыре изучаемых препарата (ремдесивир, гидроксихлорохин, лопинавир/ритонавир и интерферон-b1A) незначительно влияют или вообще не влияют на общую смертность, наступление потребности в вентиляции легких или сроки пребывания в больнице.

Еще ранее, 4 июля, ВОЗ приняла рекомендации Международного руководящего комитета клинического исследования Solidarity о прекращении испытаний гидроксихлорохина и лопинавира/ритонавира, основываясь на предварительных результатах клинических испытаний гидроксихлорохина и лопинавира/ритонавира в сравнении со стандартами клинической практики в рамках исследования Solidarity, а также обзора данных по результатам всех исследований, представленных 1–2 июля на саммите ВОЗ по научным исследованиям и инновациям в отношении COVID-19. Эти предварительные результаты показали, что влияние гидроксихлорохина и лопинавира/ритонавира на показатели смертности госпитализированных пациентов с COVID-19 по сравнению со стандартами клинической практики невелико или вовсе отсутствует. Решение о прекращении испытаний этих препаратов в рамках исследования Solidarity вступили в силу немедленно.

Кроме того, дополнительно в рамках программы Solidarity проводится оценка безопасности применяемых лекарственных препаратов Discovery.

В исследовании Solidarity оценивали ремдесивир, гидроксихлорохин, лопинавир (комбинация фиксированных доз с ритонавиром) и интерферон-b1A (в основном подкожно; первоначально с лопинавиром, позднее без него). Госпитализированные пациенты с COVID-19 были рандомизированы поровну между теми исследуемыми препаратами, которые были доступны на местном уровне, и открытым контролем (до 5 вариантов: 4 активных и локальный стандарт медицинской помощи).

В 405 больницах из 30 стран было рандомизировано 11 266 госпитализированных взрослых пациентов, из которых 2 750 получали ремдесивир, 954 —  гидроксихлорохин, 1 411 — лопинавир, 651 — интерферон плюс лопинавир, 1 412 — только интерферон (и еще 4 088 без исследуемого препарата). Комплаентность составила 94–96 % в середине лечения, с перекрестным переходом 2–6 %. Было зарегистрировано 1 253 смерти (в медиане 8-го дня, IQR 4-14). 28-дневная смертность по Каплану — Мейеру составила 12 % (39 %, если уже вентилировались при рандомизации, 10 % в противном случае). Коэффициенты смертности (с 95 % ДИ и числом умерших/рандомизированных, каждый препарат против его контроля) были следующими: ремдесивир RR=0,95 (0,81–1,11, p=0,50; 301/2743 active vs 303/2708 control), гидроксихлорохин RR=1,19 (0,89–1,59, p=0,23; 104/947 vs 84/906), лопинавир RR=1,00 (0,79–1,25, p=0,97; 148/1399 vs 146/1372), интерферон RR=1,16 (0,96–1,39, p=0,11; 243/2050 vs 216/2050).

 

Ни один из исследуемых препаратов не продемонстрировал снижение смертности (у невентилированных пациентов или любой другой подгруппы входных характеристик), потребности в вентиляции легких или продолжительности госпитализации.

Необходимо подчеркнуть, что решение ВОЗ касается только проведения испытаний в рамках исследования Solidarity среди госпитализированных пациентов и не затрагивает возможной оценки, проводимой в рамках других исследований гидроксихлорохина среди негоспитализированных пациентов или в качестве  до- или постконтактной профилактики COVID-19.

Ирина Кожанова, доцент кафедры клинической фармакологии БГМУ, главный внештатный специалист ГУЗО Минской области, кандидат мед. наук

Результаты большого числа других опубликованных исследований и опыт клинического применения  указывают на возможность эффективного применения гидроксихлорохина, но в низких дозах, у пациентов с легкой и среднетяжелой формой COVID-19 при инициации назначения в течение первых 3–5 дней заболевания, в т. ч. при наличии факторов риска неблагоприятного течения коронавирусной инфекции: возраст старше 60 лет, сахарный диабет, морбидное ожирение, хронические сердечно-сосудистые заболевания с сердечной недостаточностью, хронические заболевания легких, онкологические заболевания, иммуносупрессия. Возможно, в этих случаях применение гидроксихлорохина может предотвратить развитие тяжелых форм инфекции. Использование гидроксихлорохина у пациентов с тяжелым течением заболевания, как правило, оказывается неэффективным.

Таким образом, до сих пор нет консолидированного мнения специалистов об эффективности и пользе как гидроксихлорохина/хлорохина/мефлохина, так и комбинации с азитромицином, а также о наиболее эффективном и безопасном режиме дозирования. Для окончательного решения об эффективности/неэффективности/безопасности применения в догоспитальный и госпитальный периоды, а также профилактического применения гидроксихлорохина в настоящее время проводятся 258 клинических исследований (поиск по запросу «hydroxychloroquine COVID-19» на сайте ClinicalTrials.gov).

Гидроксихлорохин, особенно в сочетании с азитромицином, применяемый в достаточно высоких дозах, обладает кардиотоксичностью. Какие дозы препарата рекомендованы как безопасные?

Одна из проблем безопасности хидроксихлорохина/хлорохина/мефлохина — проаритмогенность (потенциальная опасность удлинения интервала QT). Доказан повышенный риск смерти от осложнений, связанных с развитием нарушений ритма сердечных сокращений.

Факторы риска аритмий: гипокалиемия, гипомагниемия, лихорадка и системное воспаление.

С целью снижения риска рекомендуется:

  • воздерживаться от назначения в случаях с исходным удлинением интервала QT или с известным врожденным синдромом удлинения QT;
  • контролировать сердечный ритм и интервал QT и отменять гидроксихлорохин и азитромицин, если QTc превышает 500 мс;
  • корректировать гипокалиемию до уровней более 4 мэкв/л и гипомагниемию до уровня более 2 мг/дл; а также избегать других препаратов, пролонгирующих QTc, когда это возможно;
  • предотвратить гипомагниемию (которая увеличивает цитокиновый шторм и продлевает QТ), поддерживать уровень Mg от 2,0 до 2,4 ммоль/л.

Ряд лекарственных препаратов повышают риск проаритмогенности при совместном назначении: макролиды (азитромицин, кларитромицин), респираторные фторхинолоны (левофлоксацин, моксифлоксацин). Кроме того, уровень концентрации гидрокихлорохина повышают дабигатран и ривароксабан, дигоксин, ивабрадин, ранолазин и др.

Ирина Романова, доцент кафедры клинической фармакологии БГМУ, главный внештатный специалист по клинической фармакологии комитета по здравоохранению Мингорисполкома, кандидат мед. наук

Выделяют модифицируемые и немодифицируемые факторы риска удлинения интервала QT.

Немодифицируемые факторы риска:

  • женский пол;
  • возраст (≥65 лет);
  • генетическая предрасположенность;
  • установленный врожденный синдром удлинения интервала QT;
  • внезапная смерть в семейном анамнезе;
  • исходное удлинение QT>450 мсек (ОШ 7,11; 95 % ДИ 1,75–28,87);
  • органические поцражения сердца/дисфункция ЛЖ;
  • низкая фракция выброса ЛЖ, гипертрофия ЛЖ, ОКН, ишемия миокарда;
  • нарушение элиминации вследствие заболеваний почек или печени.

Потенциально модифицируемые факторы риска:

  • гипокалиемия или тяжелая гипомагниемия (прием петлевых и тиазидных диуретиков, нефротоксичных ЛС, алкоголизм, диарея, рвота);
  • брадикардия;
  • взаимодействия с ЛС (назначение >1 ЛС удлиняющего интервал QT ( более 200 с доказанным потенциалом);
  • назначение ЛС, ингибирующего метаболизм ЛС, удлиняющего интервал QT;
  • ЛС, вызывающие нарушения электролитов или функции почек/печени;
  • голодание или висцеральное ожирение;
  • высокая плазменная концентрации ввиду передозировки или высокой скорости в/в введения.

С целью оценки и минимизации риска применения проаритмогенных препаратов рекомендуется использовать шкалу Tisdale et al. «Оценка риска удлинения интервала QTc, связанного с лекарственными средствами» (см. табл.).

Оценка риска удлинения интервала QTc, связанного с ЛС

Уровни риска удлинения интервала QTc, связанного с ЛС, в соответствии со шкалой Tisdale et al. оценивают по количеству баллов: низкий риск ≤6 баллов, умеренный риск 7–10 баллов, высокий риск ≥11 баллов.

В соответствии с действующим приказом Минздрава, регламентирующим проведение лечения пациентов с коронавирусной инфекцией, назначение гидроксихлорохина должно осуществляться только в условиях стационара посредством проведения врачебного консилиума и при обязательном наличии информированного согласия пациента или его законных представителей и при условии возможности проведения мониторирования безопасности.

Глава ВОЗ Тедрос Аданом Гебрейесус сообщил, что единственный препарат с доказанной эффективностью, который признают в организации, — дексаметазон. С чем связан выбор именно дексаметазона за рубежом? Используется ли он для лечения пациентов в Беларуси ? Помимо дексаметазона существуют еще другие разновидности гормонов (метилпреднизолон, преднизолон). С вашей точки зрения, сравнима ли их эффективность при использовании в эквивалентных дозах?

27 мая 2020 ВОЗ опубликовала первый доклад «Ведение пациентов с COVID-19. Временные рекомендации». В разделе «Терапия кортикостероидами и COVID-19» было указано: «Не рекомендуется рутинное использование системных кортикостероидов для лечения вирусной пневмонии». Однако сегодня необходимо признать, что кортикостероиды являются единственной терапией, доказавшей снижение смертности у пациентов с COVID-19.

16 июня 2020 были опубликованы предварительные результаты исследования RECOVERY — крупного рандомизированного контролируемого исследования возможных способов лечения госпитализированных пациентов с COVID-19.

Более 11 500 пациентов из 175 учреждений Великобритании были рандомизированы на следующие лечебные группы или не получали дополнительного лечения: лопинавир/ритонавир, низкие дозы дексаметазона, гидроксихлорохин (применение которого было остановлено из-за недостаточной эффективности), азитромицин, тоцилизумаб, плазма реконвалесцентов, содержащая антитела против вируса SARS-CoV-2. 2 104 пациента получали дексаметазон в сравнении с 4 321 пациентом, получавшим стандартную терапию. В период 28-дневного наблюдения в группе дексаметазона 454 человека (21,6 %) умерли, в группе контроля — 1 065 (24,6 %). Различия в группах были статистически достоверны с 95 % доверительным интервалом для относительного риска 0,74–0,92. Вероятность смертельного исхода различалась у пациентов с разным уровнем респираторной поддержки. Дексаметазон снизил уровень смертности на одну треть у пациентов, находящихся на ИВЛ, и на одну пятую у пациентов, получавших кислородотерапию без ИВЛ. Не было достигнуто значимых различий по уровню предотвращенной смерти у пациентов без респираторной поддержки.

Таким образом, у пациентов, госпитализированных c COVID-19, дексаметазон снижал 28-дневную смертность среди тех, кто получал инвазивную искусственную вентиляцию легких или кислород, но не среди пациентов, не получавших респираторную поддержку.

Второго сентября 2020 опубликован новый доклад ВОЗ «Кортикостероиды при COVID-19», в котором на основании полученных в результате обобщения фактических данных 9 рандомизированных клинических исследований, проведенного систематического анализа и оценки эффективности и безопасности глюкокортикоидов представлены выводы:

  • Системные кортикостероиды, вероятно, снижают 28-дневную смертность у пациентов с критическим COVID-19 (умеренная достоверность доказательств; 7 исследований, 1 703 пациента; относительный риск 0,80, 95 % ДИ 0,70–0,91; абсолютная оценка эффекта: на 87 меньше смертей на 1000 пациентов, 95 % ДИ 41–124), а также у лиц с тяжелым заболеванием (умеренные доказательства достоверности; одно исследование, 3 883 пациента; относительный риск 0,80, 95 % ДИ 0,70–0,92; абсолютная оценка эффекта: на 67 случаев меньше смертей на 1 000 пациентов, 95 % ДИ 27–100).
  • Системные кортикостероиды могут повышать риск смерти при назначении пациентам с нетяжелым COVID-19 (низкая достоверность доказательств; одно исследование, 1 535 пациентов; относительный риск 1,22, 95 % ДИ 0,93–1,61; абсолютный эффект оценивают как увеличение риска: на 39 больше на 1 000 пациентов, 95 % ДИ 12–107).

Системные кортикостероиды, вероятно, уменьшают потребность в инвазивной ИВЛ (умеренная достоверность доказательств; 2 исследования, 5 481 пациент; относительный риск 0,74, 95 % ДИ 0,59–0,93).

Риск нежелательных реакций, в контексте снижения смертности при тяжелых заболеваниях, незначителен.

На сайте ClinicalTrials.gov зарегистрированы 72 исследования по запросу «corticosteroids covid 19».

Необходимо отметить, что сравнительный анализ метилпреднизолона, дексаметазона и гидрокортизона (Number Need to Treat (NNT)) демонстрирует преимущества метилпреднизолона по сравнению с дексаметазоном и гидрокортизоном. В частности, опубликованные клинические исследования с расчетом NNT для метилпреднизолона составили от 2,7 до 10 NNT, для дексаметазона — 8,4–28,6 NNT, для гидрокортизона — 7,9–20 NNT.

Патогенетический смысл назначения глюкокортикоидов заключается в предупреждении или блокировании цитокинового шторма — чрезмерного нерегулируемого ответа иммунной системы, приводящего к иммунопатологическому повреждению внутренних органов. Аргументы для выбора конкретного препарата противоречивы и основываются, помимо доказательных данных, на традиционных подходах и опыте использования препаратов.

В Беларуси применение глюкокортикоидов при COVID-19 определяется приказом Минздрава и одобрено с апреля 2020 года. Накопленный клинический опыт и анализ литературных данных позволяют постоянно уточнять принципы использования этой группы лекарственных средств. В частности, в общесоматических отделениях препаратом выбора является метилпреднизолон 0,5–1 мг/кг, вводимый внутривенно каждые 12 часов в течение 3 суток, с постепенным снижением дозы на 20–25 % на введение каждые 1–2 суток в течение 3–4 суток, далее на 50 % каждые 1–2 суток до полной отмены (общая продолжительность терапии не менее 10 суток). Возможно назначение дексаметазона или преднизолона в эквивалентных дозах внутрь или парентерально. В отделении анестезиологии и реанимации: дексаметазон внутривенно капельно (16 мг/сут 3 дня, далее 12 мг/сут с 4-го по 6-й день), или метилпреднизолон 250 мг/сут внутривенно (болюсно или титрованием) 3 дня, далее 125 мг/сут внутривенно (болюсно или титрованием) с 4-го по 6-й день, или преднизолон 300 мг/сут внутривенно (болюсно или титрованием) 3 дня, далее 150 мг/сут внутривенно (болюсно или титрованием) с 4-го по 6-й день. В последующем дозы глюкокортикоидов снижаются на 50 % каждые 3 суток до полной отмены.

Применять глюкокортикоиды необходимо с осторожностью и под контролем у пациентов при сахарном диабете, ожирении, признаках активной бактериальной инфекции, тромботических нарушениях.

При крайне тяжелом состоянии пациента с угрозой летального исхода в течение суток на основании заключения врачебного консилиума рассмотреть вопрос о проведении пульс-терапии: метилпреднизолон внутривенно титрованием до 1 000 мг в сутки на протяжении трех суток с последующим снижением дозы на 50 % каждые трое суток до полной отмены.

Одна из известных фармкомпаний объявила результаты международного исследования среди госпитализированных с тяжелой пневмонией, вызванной COVID-19, в котором тоцилизумаб не показал ожидаемых результатов. В то же время французские медики заявили об эффективном лечении цитокинового шторма тоцилизумабом. Каков белорусский опыт применения этого препарата? Что является основным показателем для его назначения в нашей стране? Каков максимальный промежуток времени между регистрацией высокого уровня интерлейкина-6 (показание для введения лексредства) и введением тоцилизумаба?

Три основных патологических процесса приводят к полиорганной недостаточности и смерти при COVID-19:

  • Гипервоспаление (цитокиновый шторм) — нарушение регуляции иммунной системы, клетки которой проникают и повреждают множество органов, в первую очередь легкие, почки и сердце. В настоящее время широко распространено мнение, что SARS-CoV-2 вызывает аберрантную активацию Т-лимфоцитов и макрофагов, что и приводит к цитокиновому шторму.
  • Гиперкоагуляция (повышенная свертываемость) — нарушение регуляции иммунной системы повреждает эндотелий и активизирует свертываемость крови, вызывая образование микро- и макротромбов. Активация свертывания может происходить непосредственно из-за повышенной экспрессии фактора Ха, а также эндотелиального повреждения с высвобождением крупных агрегатов фактора Виллебранда. Эти сгустки крови ухудшают кровоток.
  • Тяжелая гипоксемия (низкий уровень кислорода в крови) — воспаление легких, вызванное цитокиновым штормом, вместе с микротромбозом в малом круге кровообращения серьезно ухудшает поглощение кислорода, что приводит к нарушению оксигенации.

Ключевые цитокины, обеспечивающие гипервоспаление у пациентов с COVID-19: ИЛ-1 и ИЛ-6 — индуцируют синтез ферритина, высокий уровень которого ассоциируется с синдромом активации макрофагов/гемофагоцитарным лимфогистоцитозом (САМ/ГЛГ) и смертностью пациентов с COVID-19; янус-киназы (JAK — семейство ферментов) регулируют трансдукцию сигнала в иммунные клетки. Ингибирование цитокинов и активности янус-киназ играет важную роль в блокировании цитокинового шторма.

Однако в настоящее время в рекомендациях по лечению пациентов с COVID-19 Национального института здоровья США отсутствуют рекомендации по применению или неприменению ингибиторов ИЛ-6, ИЛ-1 и других биотехнологических препаратов при критических формах COVID-19 в связи с недостаточностью данных об их эффективности и безопасности.

Опубликован препринт статьи Tocilizumab in Hospitalized Patients With COVID-19 Pneumonia (Ivan O. Rosas и др). В рандомизированном плацебо-контролируемом двойном слепом исследовании у госпитализированных пациентов с пневмонией COVID-19 тоцилизумаб компании Roche Products Ltd. не улучшал клинический статус или смертность. Пациенты, госпитализированные с тяжелой пневмонией COVID-19, получавшие стандартную помощь, были рандомизированы (2:1): 294 пациента получали внутривенное введение тоцилизумаба в дозе 8 мг/кг и 144 пациента получали плацебо. Клинический статус на 28-й день не был статистически значимо улучшен для тоцилизумаба по сравнению с плацебо (Р=0,36). Медиана (95 % ДИ) порядковых значений шкалы на 28-й день: 1,0 (1,0– 1,0) для тоцилизумаба и 2,0 (1,0–4,0) для плацебо (отношение шансов 1,19 (0,8– 1,76)). На 28-й день не было никакой разницы в смертности между тоцилизумабом (19,7 %) и плацебо (19, 4%): разница 0,3 % (95 % ДИ от -7,6 до 8,2); номинальный Р=0,94). Потенциальные преимущества по времени до выписки из больницы и продолжительности пребывания в отделении интенсивной терапии изучаются в ходе текущих клинических испытаний.

Таргетную терапию ингибиторами ИЛ-6 (тоцилизумабом или сарилумабом) или ИЛ-1b (канакинумабом) в комбинации с глюкокортикоидами рекомендуется инициировать до развития тяжелого поражения легких с целью предотвращения развития полиорганной недостаточности.

Показаниями для назначения тоцилизумаба, сарилумаба и канакинумаба являются сочетание данных КТ ОГК (значительный объем поражения легочной паренхимы — более 50 % (КТ 3–4) с двумя и более признаками):

  • снижение SpO2;
  • СРБ >60 мг/л или рост СРБ в 3 раза на 8–14-й день заболевания;
  • лихорадка >38 °C в течение 5 дней;
  • число лейкоцитов < 3,0ґ109/л;
  • абсолютное число лимфоцитов < 1ґ109/л.

Для быстрого купирования цитокинового шторма тоцилизумаб назначается в дозе 4–8 мг/кг внутривенно (доза препарата рассчитывается на массу тела) в сочетании с глюкокортикоидом. Повторное введение тоцилизумаба возможно при сохранении фебрильной лихорадки более 12 ч после первой инфузии, отсутствии снижения уровня сывороточного СРБ при исключении инфекционных осложнений.

При применении тоцилизумаба не исключен риск развития вторичных инфекций и других нежелательных реакций:

  • серьезные инфекции, включая летальные исходы (при длительном применении) — 4,7 случая на 100 пациенто-лет;
  • активный туберкулез различной локализации;
  • инвазивные инфекции легких (кандидоз, аспергиллез, кокцидиоидомикоз, пневмоцистная пневмония);
  • флегмона, простой герпес, гастроэнтерит, дивертикулит, сепсис.

У пациентов с COVID-19 описаны: инвазивные инфекции легких (кандидоз, аспергиллез, кандидемия (6,9 %), кокцидиоидомикоз, пневмоцистная пневмония), вторичная бактериемия (64,3 % vs 31,3 %, p=0.010), грибковые инфекции (7,1 % vs 0 %, p=0,096).

С целью минимизации риска нежелательных реакций рекомендуемые меры предосторожности:

  • тоцилизумаб противопоказан при тяжелой нейтропении (<500/мкл), тромбоцитопении (<50 000/мкл), иммуносупрессивная терапия;
  • тщательный уход, сосудистые и мочевые катетеры, дренажи;
  • регулярный мониторинг состояния (динамика биомаркеров бактериального воспаления);
  • ранняя диагностика осложнений и назначение специфической терапии;
  • контроль реактивации латентных инфекций (хронический вирусный гепатит В, туберкулез).

 

В настоящее время на портале ClinicalTrials.gov зарегистрированы 66 исследований по запросу «tocilizumab COVID 19», 14 исследований по запросу «sarilumab COVID 19», 5 исследований по запросу «сanakinumab COVID 19».

Источник

09.11.2020