В новом исследовании, проведенном в Великобритании и опубликованном в научном журнале Nature, изучались последствия инфекции SARS-CoV-2 для мозга. Сравнивая объем головного мозга до и после заражения, авторы отмечают значительную потерю серого вещества коры, эквивалентную почти 10 годам старения. Профессор кафедры нейронаук Оксфордского университета Гвенаэль Дуо утверждает, что инфицированные люди демонстрируют структурные «различия во времени, превышающие любые потенциальные базовые различия». Самое поразительное, что у людей, у которых COVID-19 протекал бессимптомно или вызывал лишь слабые симптомы, также наблюдались изменения. Повреждение коры головного мозга, по-видимому, происходит независимо от тяжести заболевания, возраста или пола. Влияние статуса вакцинации пока не изучено.

Самая большая база  визуальных данных

Биобанк Великобритании — крупномасштабная биомедицинская база данных и исследовательский ресурс, который собирает и предоставляет генетическую и связанную со здоровьем информацию как минимум по 0,5 млн человек. Не менее 100 тысяч человек, внесенных в базу, прошли МРТ. Значительная часть тех, кто перенес процедуру медицинской визуализации еще до начала пандемии, в мае 2021 года подверглись повторному сканированию.

Вирусное воздействие на мозг, вероятно, настолько тонкое, что его можно обнаружить только с помощью современных методов визуализации. Система нейровизуализации Биобанка включает 6 типов МРТ, каждый из которых выявляет различные особенности структуры и функций мозга. Автоматизированная система обработки извлекает из сканов специфические характеристики, называемые фенотипами, полученными с помощью визуализации (ВПФ).

Каждый ВПФ передает различную информацию — например, объем или микроструктурные свойства тканей различных структур мозга или силу нейронной связи между парами областей мозга. Для одного человека генерируется более 2 000 ВПФ по результатам каждого сеанса сканирования. Кроме того, команда профессора Дуо разработала специальный набор ВПФ для проверки гипотезы о том, что области мозга, связанные со вкусом и обонянием, будут изменяться с учетом того, что эти ощущения часто нарушены при COVID-19.

Итак, авторы оксфордского исследования получили «допандемийные» сканы мозга 785 человек в возрасте от 51 до 81 года, эти данные использовались в качестве исходного уровня для определения нормального размера и структуры мозга по каждому участнику. Та же группа участников прошла новое сканирование мозга уже в разгар пандемии. Из всей когорты между процедурами МРТ до и после SARS-CoV-2 был инфицирован 401 человек, 384 вошли в контрольную группу.

Между первым и вторым МРТ-сканированием у людей, ранее инфицированных COVID-19, наблюдалось снижение общего объема серого вещества коры головного мозга в среднем на 0,7 % по сравнению с контрольной группой. Для справки: люди среднего возраста и старше теряют от 0,2 % до 0,3 % объема в год.

Ученым уже ясно, что SARS-CoV-2 может повреждать мозг, но остается загадкой, как происходит такое повреждение без прямого заражения нервных клеток. Согласно существующим теориям, эти нарушения могут быть вызваны несколькими факторами. Например, структурные аномалии в мозге могут быть вторичными по отношению к инфекции, развивающейся в других областях организма, включая обонятельный эпителий. Учитывая, насколько близко к мозгу расположен нос, в исследовании Оксфордского университета специально рассматривался вопрос о том, может ли потеря обоняния быть связана с другими неврологическими повреждениями.

Изменения  значимые и вполне измеряемые

Потеря обоняния является более-менее постоянным клиническим признаком COVID-19, причем исследования показывают, что у 86 % людей, подвергшихся воздействию вируса, может наблюдаться частичная или полная потеря обоняния. У меньшего процента людей также развиваются дополнительные неврологические осложнения, включая «туман в голове», усталость, ухудшение когнитивных функций и выявляемые при энцефалографии нарушения структуры и функций мозга. У некоторых эти симптомы могут сохраняться от нескольких месяцев до года и более после первоначального заражения. Что касается проявления таких эффектов, не выявлено различий между легкой и тяжелой формой заболевания.

Примечательно, что Дуо и его коллегам удалось выявить изменения мозга, несмотря на то, что большинство людей испытывали легкие или умеренные симптомы COVID-19. Даже когда авторы исключили из анализа небольшое количество тех, кому потребовалась госпитализация, результаты не изменились. В качестве доказательства своих выводов исследователи показали, что аналогичные изменения не происходили в контрольной группе прошедших повторную визуализацию, включая переболевших пневмонией, не связанной с COVID-19, в период между сеансами сканирования.

Повреждения головного мозга наблюдались и у тех, кто переболел легкой формой COVID-19!

Команда профессора Гвенаэля Дуо обнаружила уменьшение толщины серого вещества в нескольких областях, связанных с обонянием, что соответствует симптомам длительной потери обоняния. У людей, подвергшихся воздействию COVID-19, наиболее значительное нейронное повреждение наблюдалось в первичной обонятельной коре (пириформной коре).

Эта структура получает входные данные непосредственно от обонятельных рецепторов, проходящих через обонятельную луковицу, что делает ее первой нейронной мишенью для обработки и восприятия запахов. Уменьшение толщины коры также наблюдалось во взаимосвязанной области, называемой орбитофронтальной корой, которая получает входные сигналы от первичной обонятельной коры и обычно называется вторичной обонятельной корой (см. рис. 1).Повреждение именно этих областей может быть ассоциировано с потерей обоняния, но доказательств причинно-следственной связи нет. Исследователи предполагают, что потеря объема областей мозга, связанных с обонянием, может частично объясняться широко распространенным повреждением обонятельного эпителия, которое нарушает нейронные пути, соответственно ухудшая их функцию.

Как и во многих других нейронных системах, пути, которые не используются в течение длительного периода времени, просто перестают существовать — этот процесс неврологи часто называют «используй или потеряешь», а любые «потери» приводят к уменьшению тканей мозга.

Исследователи также обнаружили дополнительные нарушения в зонах, обычно не связанных с обонянием. В частности, они наблюдали уменьшение объема серого вещества в некоторых областях лимбической системы (см. рис. 2), включающей несколько структур, важных для выработки поведенческих и эмоциональных реакций. Наибольшие различия, от 0,2 % до 2 %, наблюдались в левой парагиппокампальной извилине и энторинальной коре. Эти области играют важную роль в системе памяти гиппокампа, поэтому потеря серого вещества может свидетельствовать о проблемах с памятью в недалеком будущем.Могут ли различия, наблюдаемые в этих лимбических структурах, соотноситься с нарушениями в обонятельной системе во время COVID-19? Авторы научной работы утверждают, что парагиппокампальная извилина, орбитофронтальная кора и другие части лимбической системы каким-то образом связаны с обонятельной корой.

Поскольку сенсорные сигналы, включая обонятельные, передаются и интегрируются по всему мозгу, направляя различные поведенческие реакции, повреждение обонятельного эпителия может иметь катастрофические последствия и для областей мозга, не связанных исключительно с обонянием. Однако более вероятно, что эти и другие изменения в структуре мозга могут быть следствием сильного иммунного ответа, хотя механизмы, лежащие в основе вызванного воспалением повреждения структур мозга, пока остаются неясными.

Дополнительный анализ выявил потерю серого вещества в миндалине, инсуле, которая граничит с височной корой, и в самой передней части поясной извилины (передняя поясная извилина). Интересно, что все эти области играют определенную роль в обработке и регуляции эмоций. Но необходимы дополнительные исследования, чтобы определить, могут ли нарушения в данных областях мозга быть связаны с расстройствами настроения, включая депрессию и тревогу.

Итак, у переболевших COVID-19 отмечаются:

• уменьшение толщины серого вещества и контрастности тканей в орбитофронтальной коре и парагиппокампальной извилине;
• серьезные маркеры повреждения в областях, функционально связанных с первичной обонятельной корой;
• общее уменьшение размеров мозга.

Разум под ударом

Важно отметить, что не у каждого человека, инфицированного COVID-19, произойдет уменьшение объема мозга, при этом у кого-то потери могут оказаться гораздо более значительными. У госпитализированных с COVID-19, например, наблюдались более распространенное повреждение и атрофия тканей по сравнению с теми, кто не был госпитализирован в связи с инфекцией. Помимо сравнения госпитализированных и негоспитализированных, в данном исследовании было мало данных, показывающих, насколько тяжесть инфекции может влиять на эти эффекты.

Наконец, ученые задались вопросом, связаны ли структурные изменения в коре головного мозга с появлением новых неврологических симптомов спустя время после перенесенной инфекции COVID-19. И не обнаружили значительных корреляций. Однако это не означает, что эти изменения не влияют на работу мозга.

Выяснилось, что у инфицированных участников наблюдалось куда большее снижение эффективности при выполнении сложных задач по сравнению с неинфицированными. Степень снижения когнитивных показателей коррелировала со степенью физических изменений в мозге. Среднее время от постановки диагноза COVID-19 до второго сканирования составило 141 день, и это говорит о том, что негативное воздействие сохраняется по крайней мере в течение 4–5 месяцев.

Если рассматривать снижение когнитивных способностей, то чем тяжелее протекала инфекция COVID-19, тем более значительное снижение когнитивных функций отмечалось.

У подавляющего большинства людей регенеративные свойства обонятельной луковицы восстанавливают обоняние в течение нескольких недель или месяцев. А как насчет остального мозга? Повреждение клеток мозга невозможно обратить вспять. Когда ткани умирают, спинномозговая жидкость и иные биомолекулы заполняют избыточное пространство, чтобы сохранить целостность мозга.

Возможно, это объясняет, почему картина неврологических осложнений, связанных с постковидом, со временем мало улучшается. Необходимы годы дополнительных исследований, прежде чем последствия потери такого количества серого вещества будут в полной мере оценены. Однако уже сегодня выявление этих изменений поможет лучше поддерживать и лечить быстро растущую группу людей с когнитивными нарушениями после COVID-19.

Хотя потеря обоняния часто является одним из первых симптомов COVID-19, предшествующих любым респираторным осложнениям, гипотеза о том, что SARS-CoV-2 повреждает мозг, инфицируя клетки обонятельного эпителия, по-прежнему вызывает серьезные споры. Большинство исследователей, однако, полагают, что вирус не поражает клетки мозга напрямую. Предполагаемый механизм нейродегенеративных заболеваний — проникновение через обонятельные структуры с последующим распространением на другие структуры мозга.

Отрицательный когнитивный эффект после заражения SARS-CoV-2

Растет число доказательств связи между коронавирусной  инфекцией и последующими когнитивными нарушениями,  даже в случаях нетяжелого заболевания. Еще одно свежее  исследование опубликовано в марте в журнале JAMA Neurology,  оно проводилось в течение года в Ухане с участием 1 438 человек  в возрасте старше 60 лет, перенесших COVID-19,  и 438 неинфицированных, вошедших в контрольную группу.

Долгосрочное воздействие COVID-19 на когнитивные функции стало одной из основных проблем здравоохранения. Множество исследований уже продемонстрировали связь между заражением SARS-CoV-2 и когнитивными показателями спустя несколько месяцев после него. Однако долгосрочная траектория когнитивных изменений, вызванных коронавирусной инфекцией, остается не до конца изученной.

В китайское исследование по отслеживанию динамической траектории когнитивных изменений у пожилых не включались люди с уже существующими когнитивными нарушениями, семейной историей деменции или серьезными хроническими заболеваниями.

Основной целью было проследить изменение когнитивных показателей в течение года после выписки пациента. Нарушения в течение первого и второго шестимесячных периодов наблюдения (парные группы) оценивались с помощью информационного опросника когнитивного спада у пожилых и китайской версии телефонного опросника когнитивного статуса TICS-40, который включает 10 переменных и насчитывает максимум 40 баллов. Оценка ниже 20 баллов считается признаком легкого когнитивного расстройства, а 12 баллов и ниже — показателем деменции. Все участники проходили когнитивные тесты спустя 6 и 12 месяцев.

Когнитивные траектории на основании когнитивных изменений, наблюдавшихся на протяжении двух полугодовых периодов, были поделены на 4 категории: стабильное познание, раннее начало когнитивного снижения, позднее начало когнитивного снижения и прогрессирующее когнитивное снижение.

Участники со стабильным познанием как в первом, так и во втором периоде наблюдения были отнесены к категории со стабильной когнитивной функцией.

Участники со снижением когнитивных функций в первой половине наблюдения, но стабильными когнитивными функциями во второй половине были отнесены к категории с ранним началом снижения когнитивных функций.

Участники без снижения когнитивных функций в первой половине наблюдения, но со снижением когнитивных функций во второй части наблюдения были отнесены к группе с поздним началом снижения когнитивных функций.

Участники с когнитивным снижением как в первой, так и во второй половине наблюдения были отнесены к категории с прогрессирующим когнитивным снижением.

Результаты. Частота когнитивных нарушений у перенесших инфекцию спустя 12 месяцев после выписки составила 12,45 %. Показатели когнитивного снижения оказались заметно выше (а балл по оценочной шкале, соответственно, ниже) в инфицированной группе, особенно у людей, перенесших тяжелый COVID-19.

Итак, цифры через 12 месяцев: тяжелая форма инфекции — 22,5 (16,00–28,00), нетяжелая форма — 30,00 (26,00– 33,00), группа контроля — 31,00 (26,00–33,00). Тяжелый COVID-19 был связан с более высоким риском раннего начала когнитивного снижения: вероятность в 4,87 раза выше, чем у неинфицированных людей (95 % ДИ от 3,30 до 7,20).

Вероятность прогрессирующего (тяжелого) когнитивного снижения у перенесших тяжелую форму заболевания оказалась в 19 раз выше (от 9,14 до 39,51). Нетяжелый COVID-19 был связан с повышением риска раннего начала когнитивного снижения в 1,71 раза  (от 1,30 до 2,27).

Выводы

Механизмы долгосрочного воздействия COVID-19 на когнитивные возможности многогранны.

Во-первых, нейрососудистые элементы могут быть вовлечены в развитие постинфекционного когнитивного снижения у людей, перенесших COVID-19, и это подтверждается данными о том, что сосудистые факторы риска, такие как инсульт, ИБС и АГ, были связаны с когнитивным снижением.

Во-вторых, длительная гипоксия также может вносить существенный вклад в постинфекционное когнитивное снижение, поскольку нейроны чувствительны к гипоксическому повреждению, а люди с тяжелыми формами заболевания могут находиться в более тяжелом гипоксическом состоянии после инфекции по сравнению с перенесшими более легкие формы заболевания. Эта гипотеза подтверждается тем, что ХОБЛ в исследованиях уже связывали с увеличением риска когнитивного снижения.

В-третьих, было показано, что воспалительные факторы не всегда возвращаются к норме через несколько месяцев после выздоровления, особенно у лиц с тяжелым COVID-19. Хроническое системное воспаление после инфекции SARS-CoV-2 усугубляет нейродегенерацию, что потенциально может привести к долгосрочному когнитивному дефициту.

Эта идея подтверждается тем, что у людей после COVID-19 повышено содержание биомаркеров нейродегенерации. Субпопуляции микроглии и астроцитов, ассоциированные с COVID-19, имеют общие черты с патологическими состояниями клеток, наблюдаемыми при нейродегенеративных заболеваниях. Возможно также, но пока не доказано, что вирус способен непосредственно проникать в мозг и повреждать нейроны, считают авторы исследования.

Кроме того, по мнению китайских ученых, полученные ими результаты позволяют прийти к общему выводу, что пандемия внесет существенный вклад в мировое бремя деменции в будущем.

Источник