Тромбоз является одним из наиболее опасных осложнений COVID-19 не только на пике заболевания, но и в отдаленном периоде. За время пандемии вопросы медицинской профилактики тромботических осложнений неоднократно пересматривались, уточнялись и дополнялись, но единственно правильного решения пока так и нет.

Своим мнением по поводу определения тромбогенных рисков, назначения антикоагулянтной и антиагрегантной терапии на амбулаторном и стационарном этапах с «Медвестником» поделился главный научный сотрудник лаборатории клинических исследований РНПЦ детской онкологии, гематологии и иммунологии, доктор мед. наук  Вячеслав Дмитриев.

Вячеслав Васильевич, недавно в международном научно-практическом журнале «Гематология. Трансфузиология. Восточная Европа» (т. 7, № 4, 2021) была опубликована ваша статья «Свертывание крови при инфекции COVID-19, осложнившей лечение детей с гемобластозами». Расскажите, пожалуйста, о результатах исследования.

Совместно с детским гематологом, врачом инфекционного онкогематологического отделения № 2 нашего центра Натальей Воронко мы проанализировали данные 34 детей в возрасте от 2 до 18 лет (медиана 7 лет), находившихся на лечении по поводу гемобластозов c октября 2020 по ноябрь 2021 года с подтвержденным COVID-19.

В остром периоде коронавирусной инфекции у детей лабораторно было зарегистрировано незначительное увеличение протромбинового времени, рост фибриногена на фоне повышения D-димеров и тромбоцитопении, характерной для основного онкогематологического заболевания. Таким образом, динамический контроль рутинных показателей свертывания крови не позволял дать ответ на вопрос о необходимости назначения антикоагулянтов.

Поэтому были проведены дополнительные исследования. У всех пациентов независимо от степени тяжести инфекции был выявлен преимущественный рост активности и содержания фактора Виллебранда (ФВ) на фоне повышения активности восьмого фактора свертывания крови (FVIII). Эти три показателя отражали степень повреждения сосудистой стенки и риск тромботических осложнений с учетом клинической ситуации.

Мы проследили изменения свертывания крови в динамике, а именно в период дебюта COVID-19, затем через 30, 60, 90 и 180 дней после перенесенной инфекции. Оказалось, что даже после 180 дней у пациентов остается увеличение ФВ и его активности выше возрастных норм. А это, как известно, указывает на продолжающиеся патологические процессы в сосудистой стенке и тромбогенные риски в отдаленном периоде.

Почему именно фактор Виллебранда играет такую значимую роль при тромбогенных рисках у пациентов с COVID-19?

ФВ является основным белком-носителем для коагуляционного фактора VIII, активация которого запускает каскадную реакцию свертывания крови. Кроме того, ФВ способствует связыванию тромбоцитов друг с другом и с сосудистой стенкой. Синтезируется и хранится ФВ преимущественно в эндотелиальных клетках сосудистой стенки. Концентрацию циркулирующего в плазме ФВ контролирует фермент металлопротеиназа ADAMTS-13 — цинксодержащая протеиназа, расщепляющая молекулу ФВ.

Как известно, вирус SARS-CoV-2 поражает сосудистую стенку, организм на это отвечает высвобождением в системный кровоток ФВ и FVIII. При отсутствии контроля со стороны естественных антикоагулянтов за функциональным состоянием ФВ и FVIII в зоне повреждения сосудистой стенки происходит образование тромбоцитарных агрегатов с последующим формированием фибринового тромба. В норме активация свертывания крови направлена на то, чтобы ограничить зону повреждения или очаг воспаления, а также остановить кровотечение. Это нормальная защитная реакция организма.

Однако при COVID-19 повреждение сосудистой стенки носит системный характер. При прогрессировании заболевания, когда все больше сосудов вовлекается в процесс, защитная по своей сути реакция превращается в фактор патогенеза и становится причиной усугубления состояния пациента. В худшем случае при снижении активности ADAMTS-13 и накапливании в плазме крови ФВ и FVIII начинается процесс тромбообразования. В этот момент у негематологических пациентов можно заметить тромбоцитопению, поскольку тромбоциты «потребляются» из циркулирующей крови на образование тромбоцитарных агрегатов в системе микроциркуляции паренхиматозных органов.

Как часто встречаются тромбозы при COVID-19?

Приведу данные из зарубежных публикаций.

Примерно у 20 % взрослых пациентов с тяжелым течением заболевания возникали осложнения в виде артериальных и венозных тромбозов. У детей такие осложнения тоже зарегистрированы, но все-таки гораздо реже (от 1 % до 2 % среди пациентов с тяжелой формой COVID-19).

Это связано с наличием факторов риска, к которым исследователи относят возраст старше 55 лет, сопутствующие системные заболевания легких, почек, печени, онкологические заболевания, атеросклероз, сердечную недостаточность, нарушения сердечного ритма, прием оральных контрацептивов, перенесенные ранее эпизоды тромбозов, избыточную массу тела (ИМТ > 30), сахарный диабет, генетически детерминированную тромбофилию. Особо в качестве факторов риска тромботических осложнений следует отметить курение и гиподинамию.

Тромботические осложнения при COVID-19 чаще затрагивают крупные венозные сосуды, такие как подвздошная, нижняя полая, подключичная вены, особенно в месте постановки центрального венозного катетера. Тромбоз легочной артерии не является исключением. Бывают случаи развития артериальных тромбозов, в том числе и у детей. Уточню, сотрудники РНПЦ ДОГИ работают с детьми не только с онкологическими заболеваниями.

В наш центр направляют из других стационаров республики образцы крови детей с тромбозами, осложнившими лечение пациентов различного профиля, в том числе госпитализированных в неврологические отделения с острыми ишемическими нарушениями мозгового кровообращения. Нарушение артериального кровотока на фоне постинфекционной артериопатии (вирус простого герпеса, ветряной оспы, вирус Эпштейна — Барр, цитомегаловирус) сопровождается повышением содержания и активности ФВ, активности FVIII, то есть связано с нарушением свертывания крови постинфекционной природы.

Разумеется, возможны другие причины ишемического инсульта у детей, например, анатомические особенности сосудов. Но все-таки в большинстве случаев при сборе анамнеза в разговоре с родителями удается выяснить, что примерно за 2–4 месяца до дебюта нарушения мозгового кровообращения ребенок перенес острую вирусную инфекцию, такую как банальная ветряная оспа, вирусная инфекция неуточненной природы, а с недавних пор — коронавирусная инфекция.

Наличие факторов тромбогенного риска определяет ту группу пациентов, которым необходима противотромботическая профилактика в стационаре и на амбулаторном этапе. С этой целью применяют лексредства из группы антикоагулянтов и антиагрегантов.

Как определить, кому нужны антикоагулянты, а кому антиагреганты?

Во-первых, некоторым пациентам вообще не нужны ни антиагреганты, ни тем более антикоагулянты. Профилактику тромбозов при COVID-19 имеет смысл проводить дифференцированно.

Пациентам с бессимптомными и легкими формами инфекции COVID-19 без сопутствующей патологии не требуется назначение лекарственных средств с целью медицинской профилактики тромбозов.

Если же тромбогенные риски повышены (например, возраст старше 55 лет), то при легком течении COVID-19 на амбулаторном этапе вполне достаточно антиагрегантов — лекарственных средств, препятствующих склеиванию и агрегации тромбоцитов.

При среднетяжелой форме заболевания взрослым пациентам с температурой выше 38,5 °С, кашлем, выраженной слабостью, лихорадочно-интоксикационным синдромом целесообразно назначение лексредств, содержащих ацетилсалициловую кислоту (АСК) 75 мг 1 раз в день при отсутствии противопоказаний (бронхиальная астма, астматический бронхит, язвенная болезнь желудка и 12-перстной кишки, эзофагит, геморрагический синдром в анамнезе).

Антикоагулянты (лекарственные средства, тормозящие свертывание и препятствующие образованию внутрисосудистых тромбов) назначают в основном пациентам с серьезной сопутствующей патологией (сердечная недостаточность, нарушение сердечного ритма, аневризма коронарных артерий, дыхательная недостаточность, вызванная вирус-ассоциированной пневмонией, почечная недостаточность, избыточная масса тела, сахарный диабет и др.), у которых COVID-19 протекает в тяжелой форме, требующей госпитализации в стационар.

При проведении профилактики тромбозов на госпитальном этапе оправдано применение нефракционированного гепарина, низкомолекулярных гепаринов. Для взрослых перечень лекарственных средств может быть расширен за счет дополнительного применения прямого ингибитора активированного фактора X (ривароксабан).

Хочу акцентировать внимание, что факторы риска тромбозов увеличиваются при гиподинамии. Подвижность пациентов с дыхательной недостаточностью, которые нуждаются в респираторной поддержке, значительно ограничена.

Вынужденная гиподинамия повышает риск тромбозов, поэтому в таких случаях требуется назначение низкомолекулярных гепаринов.

Каковы особенности проведения профилактики тромбозов в постковидном периоде на амбулаторном этапе?

Это весьма сложный вопрос, который исследователи интерпретируют по-разному.

Могу высказать свое личное мнение: пациентам, перенесшим COVID-19 в бессимптомной или легкой форме, профилактика тромбоза на амбулаторном этапе не показана, если нет факторов риска, обусловленных врожденной тромбофилией или антифосфолипидным синдромом.

Пациентам, перенесшим COVID-19 в среднетяжелой форме, на амбулаторном этапе для профилактики тромбозов достаточно использовать производные ацетилсалициловой кислоты: аспикард, кардиомагнил, аспирин-кардио, аспирин С.

Люди почему-то считают, что самый лучший препарат — импортный. В данном конкретном случае это точно заблуждение. Наиболее четкий регистрируемый эффект по торможению агрегационной активности тромбоцитов достигается применением отечественного лексредства «Аспикард» в пленочной оболочке, содержащего 75 мг ацетилсалициловой кислоты, препарат принимают 1 раз в день.

Для пациентов с ИБС при возникновении приступа болей в области сердца препаратом выбора следует признать доступную каждому ацетилсалициловую кислоту белорусского производства. Важное уточнение: таблетку (вернее 1/4 часть таблетки, 125 мг) нужно разжевать, дождавшись всасывания со слизистой оболочки полости рта, не запивая водой. При таком способе сводится к минимуму воздействие кислоты на слизистую желудка. Результат наступает в течение 15–20 минут: за счет торможения процесса образования тромбоцитарных агрегатов усиливается эффект сублингвального приема нитроглицерина, происходит восстановление коронарного кровотока и наступает купирование приступа стенокардии.

Принимать АСК можно в любое время, когда удобно, независимо от приема пищи, лучше всего — вечером. Конечно, следует помнить о противопоказаниях к этому препарату. АСК не рекомендована пациентам с бронхиальной астмой, астматическими бронхитами, язвой желудка, врожденными нарушениями свертываемости крови и функции тромбоцитов, кровотечениями в анамнезе в предшествующий месяц до перенесенной коронавирусной инфекции. Пациентам, для которых не рекомендована АСК, следует делать выбор в пользу лекарственного средства клопидогрел 75 мг 1 раз в день.

Для пациентов, перенесших коронавирусную инфекцию в тяжелой форме, после перевода из стационара на амбулаторный этап лечения могут быть назначены профилактические дозы прямых пероральных антикоагулянтов (ривароксабан в дозе 10 мг 1 раз в день на протяжении 1–1,5 месяца или апиксабан в дозе 2,5 мг 2 раза в сутки). Длительность применения антикоагулянтов при амбулаторном лечении COVID-19 зависит от динамики клинического состояния пациента и сроков восстановления его двигательной активности.

В течение какого времени следует принимать АСК с профилактической целью?

Дать компетентный ответ на такой вопрос можно только проанализировав большой объем клинических наблюдений. К сожалению, научных работ с объективным анализом тромботических осложнений в зависимости от проводимого лечения и профилактики в отечественных публикациях нет, как и в зарубежных.

Есть отдельные статьи, где исследователи дают какие-либо рекомендации, основываясь на данных прошлых лет, еще до коронавирусной пандемии. Либо высказывают свое мнение, не имея доказательств. А реально ответить на вопрос «Какая профилактика, кому и в каком объеме нужна на амбулаторном этапе?» можно только после глубокого анализа практического материала.

Но какие-то попытки анализа есть? Все же пандемия продолжается уже третий год…

В зарубежных публикациях приведены сведения о том, что пациенты получали противотромботические лексредства в течение 2 месяцев после выписки из стационара, и это позволило снизить процент тромбозов. Делается вывод о том, что если человек проходил лечение в стационаре (а это значит, что болезнь протекала в средней или тяжелой форме), то после выписки на амбулаторном этапе нужно проводить профилактику тромбозов до 2 месяцев.

Однако серьезных рандомизированных исследований о том, как долго сохраняются изменения в сосудистой стенке после перенесенной коронавирусной инфекции и, соответственно, как долго нужна профилактика тромбозов, пока еще не было. Как я уже говорил, обнаруженные нами изменения со стороны свертывания крови у детей с гемобластозами после перенесенного COVID-19 сохранялись в течение полугода. Дети не получали антикоагулянтов или антиагрегантов, при этом тромбозов выявлено не было.

На чем бы вы хотели акцентировать внимание практикующих врачей?

На необходимости коррекции дозы антикоагулянтов с учетом выраженности тромбоцитопении.

Тромбоцитопения требует коррекции дозы антикоагулянта в сторону снижения, иначе пациент будет иметь частые носовые кровотечения, а у женщин до 45 лет обильные кровотечения при месячных создадут дополнительные проблемы. Эту особенность обязательно нужно учитывать и грамотно интерпретировать.

Определение содержания тромбоцитов входит в рутинный общий анализ крови. Пациентам отделения реанимации исследование выполняют 2 раза в неделю или чаще с учетом ситуации, в других отделениях — 1 раз в неделю, на амбулаторном этапе по мере необходимости. Если врач видит снижение тромбоцитов менее 100ґ109/л, то это повод для уменьшения дозы антикоагулянта. 

Следует ли пациентам, принимающим противотромботические препараты в постковидный период, выполнять анализ на определение содержания и активности фактора Виллебранда?

Анализ на определение содержания фактора Виллебранда и его активности — не рутинный. Он может быть выполнен в учреждениях 4-го уровня, которые оснащены необходимым лабораторным оборудованием для данного исследования, к слову, весьма дорогостоящего. Определение содержания и активности ФВ позволило уточнить механизм нарушений свертывания крови и теоретически обосновать целесообразность применения антикоагулянтов и антиагрегантов для предупреждения тромбозов. Необходимости расширения объема лабораторных исследований за счет дополнительного определения содержания и активности ФВ на амбулаторном и стационарном этапах лечения нет.

Повышение содержания и активности ФВ — это общая закономерность при COVID-19, ответ организма на воспаление и повреждение сосудистой стенки.

Для практического врача бо́льшее значение имеет:

• определение хронометрических показателей свертывания крови: протромбиновое время, тромбиновое время, активированное частичное тромбопластиновое время;
• подсчет тромбоцитов периферической крови.

Перечисленные показатели четко показывают достижение терапевтического эффекта антитромботического лексредства и риск кровотечения.

Лабораторное определение перечисленных показателей доступно в стационаре и на амбулаторном этапе, его выполняют в любой поликлинике.

Жизнь диктует необходимость планирования и выполнения отдельного научного проекта для уточнения характера нарушений свертывания крови, выбора и продолжительности профилактического применения противотромботических лексредств как у взрослых, так и у детей, перенесших COVID-19.

Фото эксперта Татьяны Столяровой, «МВ».

Источник