Как работают новые лекарства, созданные при помощи генной инженерии. Рассказал директор Центра трансляционной биомедицины Сколтеха, профессор Юрий Васильевич Котелевцев. 

Мы научились вмешиваться в живые организмы фактически на всех уровнях, вплоть до контроля за передачей информации от ДНК — программы нашего развития. ДНК является очень большой молекулой, огромной, с нее считываются молекулы значительно короче — РНК. РНК из клеточного ядра попадает в цитоплазму, и там такая наномашина, которая называется рибосома, читает программу и создает белок.

Белок — это такой клубочек, свернутый из 20 разных аминокислот. То, как они свернутся, определяет его функцию. Вообще говоря, большинство клеточных функций выполняют белки. Если в ДНК нет ошибок, то все белки сворачиваются правильно и вы здоровы.

За последние три-четыре года произошла революция в методах, позволяющих легко редактировать ДНК. Появившийся в 2012 году метод CRISPR Cas9 позволяет направленно изменять последовательность нуклеотидов ДНК. И таким образом редактировать программу. Этот способ пока сложен и вызывает неоднозначную реакцию со стороны общества. Кроме того, есть метод вмешательства на уровне РНК, он называется РНК-интерференцией.

РНК живет и умирает в клетке. Поэтому вмешаться на уровне РНК можно единовременно, и это будет иметь ограниченный во времени эффект. Если эффект недостаточен, можно еще раз вмешаться.

Почти все существующие лекарства, так называемые малые молекулы, являются ингибиторами тех или иных белков. То есть они подавляют активность каких-то конкретных белков. Но такую молекулу не всегда можно найти, зато можно просто уничтожить копию РНК, которая кодирует этот белок.

Например, так работает механизм лечения от повышенного содержания холестерина, который уже проходит клинические испытания. Холестерин из крови попадает в печень. В клетках печени есть рецептор липопротеинов низкой плотности, которые несут в себе холестерин. Рецептор забирает холестерин из крови внутрь гепатоцитов, клеток, составляющих до 80% массы печени.

Есть белок PCSK9, который регулирует активность этого рецептора и влияет на баланс холестерина вне и внутри клетки. Сейчас очень распространено заболевание атеросклероз, одна из главных причин которого — высокая концентрация холестерина в крови. Чтобы ее снизить, нужно держать рецепторы липопротеинов активными. Значит, идея состоит в том, чтобы подавить активность белка, который снижает активность этого рецептора.

Сейчас применяется лекарство с антителами против PCSK9. Антитело — это большая белковая молекула, и ее довольно дорого производить. Другой способ лечения — блокировать производство PCSK9 на уровне РНК. Он основан на естественном механизме клетки защищаться от двухцепочечных РНК.

Если в клетку попадает двухцепочечная РНК — это почти наверняка атака вируса. Поэтому один из ферментов рубит сначала эту двухцепочечную РНК на короткие кусочки примерно по 20–25 нуклеиновых оснований. Потом один из этих кусочков, который называется «пассажир» или «пассажирская цепь», просто уничтожается, а «водитель», он же «драйвер», попадает в комплекс белка, который называется RISK, и оседает там на достаточно долгий срок. И тогда такой комплекс уничтожает любую РНК, которая имеет последовательность, строго соответствующую осевшему кусочку РНК.

Нам нужно искусственно создать двухцепочечную интерферирующую РНК, часть которой попадет в комплекс RISK и заблокирует производство PCSK9. На этом принципе уже основан ряд лекарств, которые выходят на рынок. И есть еще два препарата, которые выходят на рынок и будут лечить от амилоидоза и гемофилии. Эти лекарства надо принимать один раз в два-три месяца.

Источник