Штамм «омикрон» является наиболее сильно мутировавшей версией предыдущего варианта вируса и это вызывает беспокойство ученых. В настоящий момент достоверно неизвестно, как возник этот штамм, однако специалисты рассматривают несколько гипотез происхождения. 

Ученые выдвигают три основные гипотезы:

1. Вирус мог долго распространяться и развиваться на какой-то территории, где был слабый эпидемиологический надзор и практически не секвенировались вирусные варианты.

То есть в течение долгого времени люди из относительно закрытой популяции заражались этим вариантом снова и снова, пока он сильно не мутировал.

Кристиан Дростен, глава Института вирусологии Университетской клиники «Шарите» в Берлине, склоняется к этому предположению.

Я допускаю, что это произошло не в ЮАР, где секвенирование проводится достаточно активно, а где-то еще на юге Африки во время зимней волны. В течение долгого времени происходило множество случаев инфицирования, ведь для того, чтобы этот вид вируса развился, действительно потребовалось огромное эволюционное давление.

Но Эндрю Рамбо, эволюционный биолог из Эдинбургского университета, не понимает, как вирус мог так долго скрываться в ограниченной группе людей. В этом, на его взгляд, минус данной гипотезы.

Я не уверен, что на самом деле в современном мире есть место настолько изолированное, чтобы этот вариант вируса мог циркулировать в течение долгого времени, не выходя за пределы популяции, а потом резко заявить о себе в Ботсване и ЮАР.

2. Второе предположение сводится к тому, что «омикрон» продолжительное время развивался в организме инфицированного COVID-19 с иммунопатологией.

Когда «альфа» была впервые обнаружена в конце 2020 года, этот вариант также, казалось, приобрел сразу несколько определенных мутаций, что побудило исследователей заговорить о роли хронической инфекции. И идея подкрепляется секвенированием образцов SARS-CoV-2 у некоторых хронически инфицированных пациентов.

В январе 2021 года в журнале The Lancet было опубликовано исследование о динамике развития инфекций, вызываемых MERS-CoV, SARS-CoV и SARS-CoV-2. Если у здоровых людей вирус обычно не задерживается в организме более 8–9 дней (далее заболевший выделяет не инфекционные вирусные частицы, а лишь фрагменты вируса), то у людей с иммунопатологиями все иначе. Давно известно, что страдающие иммунодефицитом могут очень долго переносить вирус.

Ричард Лесселлс, исследователь инфекционных заболеваний из Университета Квазулу-Натал (ЮАР):

Я думаю, что доказательства этой гипотезы становятся все более убедительными.

В одном случае, описанном Лесселлсом и его коллегами, молодая женщина из Южной Африки с неконтролируемой ВИЧ-инфекцией переносила SARS-CoV-2 более 6 месяцев. В вирусе за это время накопилось множество изменений, значительная часть которых наблюдалась и в других вызывающих озабоченность вариантах. Ровно то же самое отмечалось и в случае другого пациента, у которого инфекция SARS-CoV-2 длилась еще дольше.

Учитывая тот факт, что в Африке весьма распространена ВИЧ-инфекция, SARS-СoV-2 мог находиться в организме одного из ВИЧ-инфицированных, постоянно мутируя и накапливая новые изменения.

Ричард Лесселлс:

Это один из возможных источников появления будущих вариантов, и его можно предотвратить. Что мы можем сделать, так это восполнить пробелы в лечении ВИЧ. А для этого нам нужно поставить диагноз всем инфицированным, нам нужно привлечь их всех к лечению, а также перевести тех, кто в настоящее время находится на неэффективном лечении, на эффективные схемы.

Однако Кристиан Дростен считает, что опыт лечения хронических инфекций наподобие гриппа у пациентов с ослабленным иммунитетом опровергает данную гипотезу для «омикрона». Варианты, которые ускользают от иммунной системы, действительно развиваются у таких людей, но эти варианты одновременно приобретают также множество других изменений, которые делают их менее приспособленными для передачи от человека к человеку.

По мнению Дростена, такие вирусы, развившись в условиях «инкубатора», вообще плохо приспособлены к реальному миру. И связано это с тем, что мутации, позволяющие вирусу долго выживать в одном организме, могут сильно отличаться от тех, которые необходимы для наилучшей передачи патогена. Иными словами, у людей с сильно ослабленным иммунитетом вирус хоть и мутирует, но часто такой вариант не приспособлен к успешному распространению в популяции вполне здоровых людей.

Однако если допустить, что у варианта давно развилась лучшая способность к связыванию с ACE2 (рецептор SARS-СoV-2 на поверхности человеческих клеток), то это могло бы позволить ему эффективнее реплицироваться внутри носителя и эффективнее передаваться среди людей.

Так считает Джессика Меткалф, эволюционный биолог из Института перспективных исследований в Берлине:

Я думаю, что одна из причин, по которой этот вирус так хорошо себя чувствует, заключается в том, что лучшее связывание с ACE2 помогает как его распространению внутри хозяина, так и распространению между хозяевами». Тем не менее она поддерживает идею Кристиана Дростена о том, что «омикрон», скорее всего, развивался в изолированной популяции.

Omicron g593. Третья версия допускает, что «омикрон» попал в животную среду, долгое время изменялся там, а затем снова передался человеку.

Некоторые ученые думают, что вирус мог скрываться в грызунах, например в крысах, и именно поэтому испытывал различные эволюционные нагрузки, которые привели к появлению новых мутаций.

«Его геном такой странный», — говорит Кристиан Андерсен, специалист по инфекционным заболеваниям из Исследовательского института Скриппса (США), указывая на набор мутаций, многие из которых ранее не встречались в других вариантах.

Согласно недавно опубликованному препринту, до 82,5 % белохвостых оленей в американском штате Айова в наблюдаемый период (с конца ноября 2020 года до начала января 2021 года) в какой-то момент были инфицированы SARS-CoV-2.

Майкл Воробей, эволюционный биолог из Университета Аризоны (США):

Это действительно заставляет задаться вопросом, могут ли другие виды заражаться и хронически болеть, что потенциально могло бы обеспечить такое селективное давление с ходом времени. Вариант мог перейти от человека в популяцию животных. Затем вирус циркулировал там какое-то продолжительное время, что объясняет его сильное отличие от других вариантов. После чего вирус снова передался человеку.

Однако, по словам Ариса Кацуракиса, эволюционного биолога из Оксфордского университета, «нам стоило бы больше беспокоиться о животных-резервуарах, если бы уже удалось полностью подавить вирус и нужно было бы просчитать те места, где он может спрятаться».

Учитывая огромное число людей, которые переносят вирус, куда вероятнее, что SARS-СoV-2 мутировал где-то в человеческой популяции, чем проделывал такой «хитроумный» путь. Ведь нужно не просто передать вирус в какой-то животный резервуар и получить его обратно — вирус должен сохраняться в этом резервуаре и ко всему прочему испытывать существенное давление для столь значимых эволюционных изменений.

ВОЗ, говоря об «омикроне», пытается вновь привлечь внимание к проблеме существенного разрыва между вакцинацией против COVID-19 в богатых и бедных странах и низкого охвата иммунизацией населения огромной части мира.

Ричард Хатчетт, глава Коалиции за инновации в области обеспечения готовности к эпидемиям, начал свое выступление на Всемирной ассамблее здравоохранения 29 ноября со слов, что именно низкий охват вакцинацией в ЮАР и Ботсване «создал благоприятную среду» для развития нового варианта. «Глобальное неравенство, которое проявилось в реакции мира на пандемию, принесло ожидаемо печальный результат», — подчеркнул исполнительный директор коалиции.

Тем не менее находятся ученые, которые говорят, что доказательств в пользу этого утверждения на самом деле мало.

Арис Кацуракис:

Идея о том, что если бы мы более активно вакцинировали население Африки, у нас не было бы этого варианта… Хотелось бы, чтобы это было правдой, тогда все стало бы намного проще, но пока у нас буквально нет никакой возможности это узнать.

На данный момент уроки, которые следует извлечь из появления «омикрона», столь же туманны, как и его происхождение…

Получены первые лабораторные данные

На прошлой неделе стали известны первые лабораторные данные по нейтрализующим антителам против варианта «омикрон» SARS-CoV-2 (линия B.1.1.529). Сначала появился препринт небольшого исследования, выполненного под руководством Алекса Сигала из Института исследований в области здравоохранения Африки, показавший, что «в пробирке» нейтрализующая активность антител привитых и переболевших падает сильно, в десятки раз.

Алекс Сигал:

После обнаружения большого количества мутаций в S-белке и других частях нового варианта коронавируса возникли опасения, что этот вариант будет ускользать от иммунитета, вызванного вакциной. Кроме того, есть предположения, что несколько мутаций в рецепторном связывающем домене и S2 влияют на трансмиссивность и сродство к ACE2.

Мы исследовали, избегает ли «омикрон» нейтрализующие антитела после мРНК-вакцины Pfizer BNT162b2, и требует ли вирус связывания с рецептором ACE2 для инфицирования клеток. Для этого мы использовали ранний пассаж изолированного живого вируса «омикрон» с подтвержденной последовательностью из ЮАР, клон линии клеток легких человека (H1299-ACE2), сконструированный для экспрессии рецептора ACE2 как для выделения вируса, так и для тестирования нейтрализации».

Результаты для «омикрона» сравнивались с предковым вариантом SARS-CoV-2 D614G. Исследовалась сыворотка крови 12 вакцинированных человек, 6 из них переболели еще в первую волну, а затем были привиты, 6 не были инфицированы SARS-CoV-2 (не имели антител к N-белку, который есть в организме переболевших, ведь вакцина Pfizer формирует только антитела к S-белку).

Нейтрализующие титры против D614G (кратность разведения, при которой число инфицированных клеток все еще снижается не менее чем вдвое) были достаточно высокими — среднее геометрическое 1321. Для «омикрона» это значение составило около 32, то есть снизилось в 41 раз.797jjijhgy«Средний геометрический титр для тех же образцов для «омикрона» составил 32, что в 41,4 раза меньше. Однако «побег» был неполным: 5 участников, все ранее инфицированные, а затем вакцинированные, показали относительно высокие нейтрализующие титры для «омикрона».

Нейтрализующая активность против «беты» в экспериментах этой же лаборатории снижалась примерно в 3 раза.

Лаборатория Института медицинской вирусологии во Франкфурте-на-Майне (Германия) буквально в тот же день подтвердила результаты южноафриканских коллег. Команда под руководством  одного из самых авторитетных вирусологов мира Сандры Цизек пришла к следующим выводам:

«Две дозы BioNTech, две дозы Moderna или одна доза AstraZeneca + одна доза BioNTech — через 6 месяцев 0 % нейтрализации (предотвращения заражения) «омикрона», три дозы BioNTech (с бустером) — через 3 месяца 25 % нейтрализации (для «дельты» нейтрализация была около 95 %)».

Поскольку это лаборатория повышенного класса биологической защиты (BSL-3), вирус брали живой, полученный от путешественника, вернувшегося из Зимбабве (привитого двумя дозами мРНК-вакцины). Средний геометрический титр снизился в 37 раз. Через 2 недели после бустерной дозы эффективность нейтрализации «омикрона» по сравнению с нейтрализацией «дельты» была ниже в 11 раз.

Ситуация у переболевших и полностью привитых в этом эксперименте была примерно такой же, как у неболевших вакцинированных. Следует также отметить, что у большей части участников, привитых более полугода назад, показатель нейтрализации был низким и против старого штамма.

Сыворотка привитых бустерной дозой вакцины лучше предотвращала заражение клеток «омикроном» — бустер увеличивалнейтрализующую способность сыворотки до 58–78 %. Авторы  подчеркивают также важность Т-клеточного ответа для защиты от нового варианта.

Кроме того, немецкая лаборатория заявляет о крайне низкой активности моноклональных антител (казиривимаба/имдевимаба) против варианта «омикрон».

В пресс-релизе Pfizer по защите от «омикрона» приводятся такие данные: для двух доз снижение нейтрализующей активности составило 25 раз, средний геометрический титр нейтрализующих антител после трех доз составил 154 против «омикрона» и 398 против варианта «дельта»; после двух доз титр против старого штамма был равен 155. Сыворотки брали через 3 недели после второй дозы или через месяц после бустерной. Специалисты Pfizer работали не с живым, а с псевдовирусом.

Псевдовирус —  безопасный вирус, в геном которого встроен ген S-белка «омикрона». Псевдовирус синтезирует S-белок и выставляет его на своей поверхности. При помощи спайка псевдовирус может цепляться за те же рецепторы, что и настоящий SARS-CoV-2, и заражать клетки. Однако такие модели не всегда адекватно отражают реальные процессы, происходящие при заражении. Чтобы доказать, что результаты, полученные на псевдовирусах, можно переносить на реальный вирус, необходимо проводить специальные тесты, которых в случае «омикрона» еще не было.

Титры нейтрализующих антител против «омикрона» после третьей бустерной дозы увеличились в 25 раз и сопоставимы с титрами, которые наблюдались после двух доз против вируса дикого типа. Таким образом, три дозы в компании считают относительно надежной защитой — можно предположить, что бустер имеет определенный эффект и для полноценной защиты от заражения потребуются новые дозы вакцины.

Специалисты Pfizer, как и их коллеги из лаборатории Института медицинской вирусологии во Франкфурте, напоминают о Т-клеточном иммунитете: «Поскольку 80 % эпитопов в S-белке, распознаваемых CD8+ Т-клетками, не подвержены мутациям в варианте «омикрон», две дозы все же могут вызывать за-щиту от тяжелого заболевания».

Практически все вакцины-лидеры вызывают хороший ответ цитотоксических Т-лимфоцитов. Иначе говоря, вакцинация и/или болезнь, вызванная другими вариантами вируса, должны давать защиту от тяжелых симптомов.

В препринте ученых из Каролинского института в Стокгольме максимальное снижение эффективности нейтрализации сыворотками вакцинированных составило от 1 до 23 раз. В этом исследовании также использовались псевдовирусы с S-белком SARS-CoV-2. Рассмотрены 17 образцов, полученных от доноров крови, и 17 образцов от медработников, переболевших и с довольно высокими титрами антител. Кратность снижения нейтрализации «омикрона» по сравнению с вирусом дикого типа изменялась от 1 (были медики, у которых титр вообще не упал) до 23.

Следует помнить, что лабораторные исследования не отражают в полной мере уровень вакцинной защиты. Для того чтобы выяснить реальную картину, нужны данные, полученные на человеческой популяции. Не стоит забывать, что снижение эффективности нейтрализации в 40 раз не равно 40-кратному снижению эффективности вакцины. Иммунная система человека устроена намного сложнее культуры клеток, поэтому прямо переносить результаты исследований in vitro на людей нельзя.

Очевидно, что падение эффективности нейтрализации скажется на реальной защите, которую дают вакцины, но для того, чтобы оценить это падение, необходимо собрать еще и эпидемиологические данные.

К тому же все перечисленные исследования были проведены на очень малой выборке. Пока нет лабораторных данных о защитном действии Т-клеточного иммунитета против «омикрона». Ученые надеются, что Т-клеточный иммунитет — еще одна важная составляющая иммунного ответа — будет противостоять «омикрон»-варианту лучше, чем антитела, и защитит инфицированных пациентов от тяжелых осложнений.

Еще один ключевой вопрос — насколько тяжелое заболевание вызывает новый вариант у вакцинированных и невакцинированных. Вакцинация и ревакцинация вовсе не «бесполезны», к тому же не следует забывать, что «дельта» пока еще является доминирующим вариантом.

«Омикрон», вероятно, приведет к большему количеству прорывов вакцинной защиты, чем «дельта», но, скорее всего, большинство вакцинированных и переболевших, затем вакцинированных будут защищены от серьезных последствий. Ученые сходятся во мнении, что введение бустерных доз (ревакцинация) может повысить уровень защиты от нового варианта.

Алекс Сигал, профессор Института исследований в области здравоохранения Африки:

Это все же лучше, чем можно было ожидать от «омикрона», — тот факт, что ему по-прежнему нужен рецептор ACE2 и что уклонение неполное. А значит это решаемая проблема, просто работа с инструментами. Чем больше у вас антител, тем больше у вас шансов защитить себя от него…

Источник

17.12.2021