Наталья Митьковская, директор РНПЦ «Кардиология», заведующая кафедрой кардиологии и внутренних болезней БГМУ, доктор мед. наук, профессор; Елена Григоренко, заместитель директора по международному сотрудничеству и аналитической работе РНПЦ «Кардиология», доцент кафедры кардиологии и внутренних болезней БГМУ, кандидат мед. наук.

Высокая заболеваемость и смертность от болезней системы кровообращения (БСК) в Беларуси влечет за собой увеличение расходов на здравоохранение и затрат на социальную поддержку данной категории населения. Несмотря на комплекс мер по профилактике, диагностике и лечению пациентов кардиологического профиля, за период с 1980-го по 2019 год заболеваемость БСК возросла более чем в 11 раз: с 327,9 до 36 463,9 на 100 тысяч человек. В структуре причин общей смертности на долю БСК в различных регионах республики приходится от 53,3 % до 64,7 %, что наряду со снижением показателей рождаемости является одним из важнейших факторов формирования сложной демографической ситуации.

митьковская конспектНаталья Митьковская, директор РНПЦ «Кардиология», заведующая кафедрой кардиологии и внутренних болезней БГМУ, доктор мед. наук, профессор.Прогнозируется, что вклад БСК в структуру заболеваемости и смертности будет нарастать. По данным общенационального исследования распространенности факторов риска (ФР) неинфекционных заболеваний (НИЗ), проведенного в Беларуси в 2020 году в соответствии с методологией ВОЗ (STEPS 2020), отмечались очень высокие уровни ФР НИЗ: распространенность курения среди мужчин и избыточной массы тела — 41,9 % и 53 % соответственно, доля лиц с повышенным АД — 30,8 %, нарушенной гликемией натощак — 9,1 %, гиперлипидемией — 43,9 %. При этом основной прирост заболеваемости обусловлен старением населения и увеличением средней продолжительности жизни.

Гиперлипидемия — модифицируемый фактор сердечно-сосудистого риска, обусловленный различными генетическими или приобретенными патологическими состояниями и характеризующийся повышенным уровнем липидов в крови. Сама по себе гиперлипидемия не вызывает ярко выраженных симптомов, тем не менее изменения со стороны сердечно-сосудистой системы, провоцируемые ею, часто приводят к развитию осложнений, в т. ч. смертельных. В связи с этим профилактика и ранняя диагностика гиперлипидемии, а также адекватная и своевременно назначенная терапия чрезвычайно важны для уменьшения количества осложнений и суммарного сердечно-сосудистого риска.

Термин «липиды», или «липопротеины», на сегодняшний день объединяет общий холестерин (ХС), хиломикроны (ХМ), триглицериды (ТГ), липопротеины очень низкой плотности (ЛПОНП), промежуточной (ЛППП), низкой (ЛПНП) и высокой плотности (ЛПВП), а также аполипопротеины.

Ключевым инициирующим событием атерогенеза является накопление ЛПНП и других аполипопротеин В (апоВ) содержащих липопротеинов, богатых ХС, в стенке артерий.

Елена Григоренко, заместитель директора по международному сотрудничеству и аналитической работе РНПЦ «Кардиология», доцент кафедры кардиологии и внутренних болезней БГМУ, кандидат мед. наук.Можно обоснованно утверждать, что гипотезы о роли ЛПНП в развитии атеросклероза больше нет, но существует установленный факт, что повышенный уровень ЛПНП имеет причинно-следственную связь с развитием и прогрессированием БСК атеросклеротической этиологии и что максимально возможное снижение показателей ЛПНП и уровня других липопротеинов, содержащих апоВ, приводит к уменьшению общего сердечно-сосудистого риска.

Дислипидемии классифицируют в зависимости от того, уровень каких именно липидов выходит за пределы нормальных показателей. Крайне важно дифференцировать первичные и вторичные дислипидемии, так как в этих случаях принципиально отличается тактика лечения. К вторичным причинам повышения уровня ЛПНП относятся обструкция желчевыводящих путей, хроническая болезнь почек (ХБП), сахарный диабет (СД) 2-го типа, артериальная гипертензия (АГ) и гипотиреоидизм. Лекарственные средства, такие как диуретики, циклоспорин, глюкокортикостероиды, также могут вносить вклад в повышенный уровень ЛПНП.

В настоящее время ВОЗ принята классификация гиперлипопротеинемий, предложенная Д. Фредриксоном (1965), согласно которой выделяют несколько фенотипов (см. табл. 1).

Таблица 1. Классификация гиперлипопротеинемий

Таблица к материалу митьковская

Многочисленные исследования доказали, что повышенный уровень ЛПНП увеличивает индивидуальный риск развития атеросклеротической бляшки и последующего сосудистого заболевания. В свою очередь ЛПВП обладают протективным действием, обеспечивая обратный захват ЛПНП из кровотока и тем самым препятствуя отложению ЛПНП в стенке сосуда.

Точных эпидемиологических данных по распространенности фенотипов дислипидемии в различных странах, в т. ч. в Беларуси, к сожалению, нет. Согласно опубликованным в России данным сетевой лаборатории INVITRO, в случайной выборке среди взрослого населения в возрасте 20–69 лет доля мужчин с уровнем ХС более 6,2 ммоль/л составляла 31–35 %, женщин — 46–55 %.

Оценка риска развития сердечно-сосудистых осложнений

Современный алгоритм обследования и установления индивидуально риска сердечно-сосудистых осложнений включает несколько этапов.

Выявление основных ФР и клинических симптомов атеросклероза (данные опроса и осмотра).

К основным факторам риска относятся:

  • возраст (мужчины >40 лет, женщины >50 лет или с ранней менопаузой);
  • АГ (АД ≥140/90 мм рт. ст. или постоянный прием гипотензивных препаратов);
  • СД 2-го типа (глюкоза натощак >6,1 и 7,0 ммоль/л (капиллярная и венозная кровь соответственно));
  • хроническое заболевание почек (снижение скорости клубочковой фильтрации <60 мл/мин);
  • семейная гиперлипидемия по данным анамнеза (IIа, IIb и III тип);
  • раннее начало ишемической болезни сердца (ИБС) у ближайших родственников (инфаркт миокарда или нестабильная стенокардия у мужчин в возрасте <55 лет, у женщин <60 лет);
  • курение (вне зависимости от количества);
  • ожирение (повышение ИМТ >25 кг/м2), в т. ч. абдоминальное (окружность талии у мужчин ≥94 см, у женщин ≥80 см).

Определение липидного профиля (венозная кровь: ХС, ЛПНП, ЛПВП, ТГ; не-ХС ЛПВП и/или апоВ рекомендуется лицам с высоким уровнем ТГ, СД, ожирением или очень низким уровнем ЛПНП; Лп(а) следует определять хотя бы однократно всем взрослым в течение жизни с целью выявления лиц с очень высоким наследственным уровнем Лп(а) ≥430 ммоль/л, у которых риск развития сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ) атеросклеротического генеза аналогичен риску, ассоциированному с гетерозиготной семейной гиперхолестеринемией (СГХС).

Оценка сердечно-сосудистого риска по шкале SCORE

Шкала рассчитывает абсолютный риск смерти от ССЗ в процентах в течение ближайших 10 лет. Согласно SCORE, выделяют 4 категории риска: очень высокий, высокий, умеренный и низкий. Есть 2 типа шкалы SCORE: для стран с высоким сердечно-сосудистым риском и для стран с низким сердечно-сосудистым риском. Среди первых выделяют страны, где смертность от ССЗ превышает 350 случаев на 100 тысяч населения: наряду с Азербайджаном, Болгарией, Египтом, Грузией, Казахстаном, Кыргызстаном, Северной Македонией, Молдовой, Сирией, Таджикистаном, Туркменистаном, Украиной и Узбекистаном к ним относятся Россия и Беларусь.

Следует помнить, что люди с документированным ССЗ, СД 1-го или 2-го типа, очень высокими уровнями отдельных ФР или с ХБП практически всегда имеют очень высокий или высокий риск ССЗ, поэтому оценка риска по шкале SCORE может не проводиться, а все пациенты, безусловно, нуждаются в активной коррекции ФР.

Для практически здоровых людей рекомендуется использовать систему оценки риска по шкале SCORE. Критерии определения сердечно-сосудистого риска, включая экстремально высокий (впервые данный термин в отношении сердечно-сосудистого риска встречается в клинических рекомендациях Management of Dyslipidemia and Prevention of Cardiovascular Disease, разработанных Американской ассоциацией клинических эндокринологов), а также целевые уровни ЛПНП для каждой из категорий представлены в табл. 2.

Таблица 2. Критерии определения сердечно-сосудистого рискаТаблица к материалу митьковская 2

Исключение/верификация субклинического и клинически значимого атеросклероза (инструментальные методы обследования). Скрининг с целью выявления и/или оценки риска ССЗ рекомендуется проводить у всех мужчин старше 40 лет и у всех женщин старше 50 лет.

Модификация образа жизни

Снижение уровня ЛПНП является первичной задачей, направленной на коррекцию сердечно-сосудистого риска, ей следует уделять особое внимание. Диета, рекомендуемая в общей популяции и особенно лицам с повышенным сердечно-сосудистым риском, может также способствовать динамике уровня ТГ и ЛПВП.

Поскольку избыточная масса тела, ожирение, особенно абдоминальное, нередко способствуют развитию дислипидемии, следует рекомендовать ограничить калорийность пищи и увеличить расход энергии пациентам с избыточной массой тела и/или абдоминальным ожирением. Даже умеренное снижение массы тела (5–10 % от исходного) улучшает показатели липидного спектра и оказывает благоприятное влияние на другие ФР, которые нередко встречаются у лиц с дислипидемиями.

Снижения массы тела можно достичь за счет уменьшения потребления энергоемких продуктов, создавая дефицит в 300–500 ккал/сутки. Рекомендации должны включать и физические упражнения. Такой подход способствует улучшению физической работоспособности и повышению качества жизни, предупреждает потерю мышечной и костной массы, особенно у пожилых людей. Всегда целесообразно рекомендовать лицам с дислипидемиями регулярные физические упражнения умеренной интенсивности в течение ≥30 мин/сутки (даже при отсутствии избыточного веса).

Отказ от употребления трансжиров является ключевым диетическим фактором, способствующим предупреждению ССЗ.

Трансжирные кислоты, образующиеся при частичном гидрогенировании овощных масел, составляют до 80 % от общего количества. Благодаря усилиям, прилагаемым во всем мире, употребление трансжиров за последние 10–15 лет существенно снизилось. Что касается насыщенных жиров, их употребление должно составлять <10 % от общего количества калорий, а при наличии гиперхолестеринемии (ГХС) <7 %.

Употребление жиров в объеме >35–40 % от общего количества калорий обычно ассоциируется как с повышенным потреблением насыщенных жиров, так и с повышением калорийности. С другой стороны, очень малое количество жиров и масел в пище увеличивает риск неадекватного получения витамина Е и эссенциальных жирных кислот, что может привести к снижению ЛПВП. Источниками жиров должны быть главным образом мононенасыщенные жирные кислоты, включая омега-6 и омега-3 полиненасыщенные жирные кислоты. При этом данные, позволяющие рекомендовать оптимальное соотношение омега-3 и омега-6, отсутствуют. Поступление ХС с пищей должно быть ограничено (<300 мг/сут.), особенно у лиц с высоким уровнем данного показателя в плазме крови.

Углеводы, поступающие с пищей, обладают нейтральным эффектом в отношении влияния на уровень ЛПВП, однако чрезмерное их употребление оказывает неблагоприятное действие на уровни ТГ и ЛПНП. Пищевые волокна (особенно растворимого типа), содержащиеся в бобовых, фруктах, овощах и цельнозерновых хлопьях (например, овсяных или ячменных), обладают гиполипидемическим действием и могут служить заменой насыщенным жирам с целью усиления влияние диеты на уровень ЛПНП, а также минимизировать нежелательные эффекты высоко-углеводной диеты на другие липопротеины. 

Употребление углеводов с пищей должно составлять 45–55 % от общего количества калорий, поскольку как уменьшение, так и увеличение углеводов в рационе ассоциируется с повышенной смертностью. Диета с низким содержанием жиров, обеспечивающая ежедневное поступление 25–40 г пищевых волокон (из которых ≥7–13 г составляют растворимые), хорошо переносится, является эффективной и рекомендуется для контроля липидов плазмы.

В настоящее время отсутствие данных не позволяет рекомендовать диеты с очень низким содержанием углеводов. Дополнительное употребление сахара не должно превышать 10 % от общего количества энергии (в дополнение к тому, что присутствует в натуральных продуктах, например, фруктах и молочных продуктах); более жесткое ограничение в отношении сахара может потребоваться лицам, нуждающимся в снижении веса и имеющим повышенный уровень ТГ плазмы, пациентам с СД или метаболическим синдромом. Безалкогольные напитки можно употреблять в умеренных количествах, а лицам с повышенным уровнем ТГ и висцеральным ожирением следует вовсе от них отказаться.

Обсервационные данные свидетельствуют о том, что употребление рыбы (не менее 2 раз в неделю) и овощей, богатых омега-3 жирными кислотами (α-линолевая кислота содержится в грецких орехах, некоторых овощах и маслах некоторых семян) ассоциируется с более низким риском сердечно-сосудистой смерти и инсульта, но не оказывает существенного влияния на метаболизм липопротеинов плазмы. Фармакологические дозы ненасыщенных омега-3 жирных кислот (2–3 г/сут.) снижают уровень ТГ до 30 %, а также уменьшают постпрандиальный гликемический ответ, более высокие дозы могут привести к повышению уровня ЛПНП. Альфа-линоленовая кислота менее эффективно изменяет уровень ТГ.

Стоит отметить, что умеренное употребление алкоголя (не более 50 мг в день крепких напитков, 200 мг красного или белого вина) является допустимым при условии, что уровень ТГ не повышен, а также если отсутствуют АГ, нарушения ритма и/или печеночная недостаточность.

Цели, к достижению которых необходимо стремиться, чтобы предотвратить развитие ССЗ, представлены в табл. 3.

Таблица 3. Актуальные цели для снижения риска развития ССЗТаблица к материалу митьковская 3Несколько недавно завершенных плацебо-контролируемых клинических исследований показали, что добавление к терапии статинами эзетимиба или антипропротеина конвертазы субтилизин-кексин типа 9 (PCSK9) моноклональных антител приводит к уменьшению резидуального (остаточного) риска развития ССЗ атеросклеротического генеза, что коррелирует со снижением уровня ЛПНП.

Результаты проведенных исследований также свидетельствуют о том, что чем ниже уровень ЛПНП, тем меньше риск развития неблагоприятных сердечно-сосудистых событий, при этом отсутствует как нижний предел значений для уровня ЛПНП, так и эффект J-кривой. Изучение клинической безопасности очень низких значений ЛПНП дало весьма обнадеживающие результаты, хотя потребуется наблюдение за пациентами в течение более длительного периода времени.

Медикаментозная терапия дислипидемий

В фармакотерапии дислипидемий используются статины, ингибиторы всасывания ХС в кишечнике (эзетимиб), ингибиторы PCSK9 (пропротеиновая конвертаза субтилизин-кексинового типа 9), фибраты, препараты, содержащие омега-3 полиненасыщенные жирные кислоты, секвестранты желчных кислот и никотиновая кислота.

Статины являются одним из наиболее изученных классов в профилактике ССЗ. Результаты многочисленных клинических исследований свидетельствуют о том, что статины значительно снижают заболеваемость и смертность от ССЗ при первичной и вторичной профилактике во всех возрастных группах и у мужчин, и у женщин. В клинических исследованиях статины замедляли прогрессирование и даже вызывали регрессию атеросклеротической бляшки.

Крупнейший метаанализ (19 исследований) показал снижение смертности от всех причин на 14 %, частоты сердечно-сосудистых событий на 27 %, нефатальных и фатальных коронарных осложнений на 27 %, инсульта на 22 % при уменьшении уровня ЛПНП на 1,0 ммоль/л. Относительное снижение риска при первичной профилактике сопоставимо с таковым во вторичной профилактике. Доступные данные позволяют предположить, что клинический эффект в значительной мере зависит не от типа статина, а от степени снижения уровня ЛПНП.

Статины различаются по свойствам всасывания, биодоступности, связывания с белками плазмы, выведения и растворимости. Всасывание препаратов варьирует от 20 % до 98 %. Многие статины в значительной степени подвергаются метаболизму в печени с участием изоферментов цитохрома P450, за исключением правастатина, розувастатина и питавастатина.

Следует помнить, что интенсивность гиполипидемической терапии зависит от степени выраженности гиперлипидемии. У пациентов, требующих снижения ЛПНП на 50 % и более, целесообразно использовать аторвастатин в дозе не менее 40–80 мг, розувастатин в дозе 20–40 мг. При необходимости снизить уровень ЛПНП в диапазоне 30–50 % следует использовать препараты в следующих дозировках: аторвастатин 10–20 мг/сут., розувастатин 10 мг/сут., симвастатин 20–40 мг/сут., питавастатин 2–4 мг/сут., флувастатин XL 80 мг/сут.

При планировании гиполипидемической терапии всем специалистам рекомендуется придерживаться следующей схемы:

  • Оценить общий риск развития ССЗ у пациента.
  • Обсудить с пациентом возможности профилактики ССЗ.
  • Определить целевой уровень ЛПНП в соответствии с категорией риска.
  • Подсчитать в процентах степень снижения ЛПНП, необходимого для достижения целевого значения.
  • Выбрать из группы статинов препарат, который может обеспечить такой уровень снижения ЛПНП.
  • Если монотерапия статинами не позволяет достичь цели, рассмотреть возможность комбинированной терапии.

Эзетимиб является первым лекарственным средством, предназначенным для снижения уровня липидов, которое ингибирует всасывание в кишечнике ХС, поступающего с пищей и из желчи, не влияя на всасывание других жирорастворимых пищевых веществ. Ингибируя всасывание ХС на уровне ворсинок слизистой тонкого кишечника (путем взаимодействия с белком NPC1L1), эзетимиб снижает количество ХС, поступающего в печень. В ответ печень активирует на своей поверхности рецепторы ЛПНП, что ведет к увеличению клиренса ЛПНП из крови.

В клинических исследованиях монотерапия эзетимибом сопровождалась снижением уровня ЛПНП на 15–22 %. Комбинация эзетимиба со статинами обеспечивала дополнительное снижение уровня ЛПНП на 15–20 %. Таким образом, эзетимиб может быть использован в качестве средства второй линии в комбинации со статинами, когда монотерапия статинами не позволяет достичь целевого уровня даже при их назначении в максимальных дозах, а также при непереносимости статинов или наличии противопоказаний к их применению.

Ингибиторы пропротеиновой конвертазы субтилизин-кексина типа 9 (PCSK9) — это ингибиторы белка, контролирующего экспрессию рецепторов к ЛПНП гепатоцитов. Повышенные уровень/функция PCSK9 снижают экспрессию рецепторов ЛПНП и увеличивают их концентрацию в плазме, в то время как снижение уровня/функции PCSK9 вызывает снижение ЛПНП в плазме крови.

Ингибиторы PCSK9, представленные моноклональными антителами и малыми интерферирущими РНК, в клинических исследованиях показали возможность выраженного снижения уровня ЛПНП и сердечно-сосудистого риска у пациентов с заболеваниями сердца атеросклеротического генеза. Препараты приводят к снижению уровня ЛПНП до 60 % и Лп(а) до 30 %. У пациентов очень высокого риска при недостижении целевого уровня ЛПНП оба препарата в комбинации с умеренной и высокоинтенсивной статинотерапией снижали риск сердечно-сосудистых осложнений на 15–20 %.

Расчет степени снижения ЛПНП при различных вариантах гиполипидемической терапии выглядит таким образом:

  • умеренная статинотерапия — снижение ЛПНП ~ на 30 %;
  • интенсивная статинотерапия — снижение ЛПНП ~ на 50 %;
  • интенсивная статинотерапия + эзетимиб — снижение ЛПНП ~ на 65 %;
  • ингибиторы PCSK9 — снижение ЛПНП ~ на 60 %;
  • ингибиторы PCSK9 + интенсивная статинотерапия — снижение ХС ЛПНП ~ на 75 %;
  • ингибиторы PCSK9 + интенсивная статинотерапия + эзетимиб — снижение ХС ЛПНП ~ на 85 %.

Становится очевидным, что даже при достижении целевого уровня ЛПНП у пациентов сохраняется остаточный риск развития сердечно-сосудистых осложнений. Немаловажными причинами резидуального риска являются высокий уровень ТГ и низкий уровень ЛПВП в плазме крови. Среди первичных причин повышения ТГ следует упомянуть наследственные механизмы (гиперпродукция ЛПОНП, дефект гидролиза ТГ, дефект клиренса ремнантов ТГ в печени). При этом ведущим клиническим проявлением семейной ГТГ является острый панкреатит.

Вторичная ГТГ встречается значительно чаще первичной и может быть обусловлена инсулинорезистентностью и связанными с ней состояниями: СД 2-го типа, метаболическим синдромом и ожирением. При этих состояниях дислипидемия характеризуется высоким уровнем ТГ и ЛПОНП, а также низким уровнем ЛПВП и определяется как комбинированная дислипидемия. Комбинированная дислипидемия встречается часто, и ее значимость обычно недооценивается практикующими врачами. Другими причинами повышения уровня ТГ могут быть ХБП, гипотиреоз, избыточное употребление алкоголя, системная красная волчанка, применение препаратов для лечения ВИЧ и кортикостероидов.

По данным NCEP ATP III, нормальное значение ТГ составляет менее 1,7 ммоль/л, промежуточно-высокий уровень ТГ находится в пределах от 1,7 до 2,3 ммоль/л, ГТГ — от 2,3 до 5,6 ммоль/л, выраженная ГТГ — более 5,6 ммоль/л. Российские и европейские эксперты рекомендуют начинать медикаментозную терапию при уровне ТГ более 2,3 ммоль/л у пациентов высокого риска.

Современные рекомендации при выявлении ГТГ нацеливают на назначение статинов, а при недостижении целевого уровня ТГ — на добавление к терапии фибратов и омега-3 ПНЖК. Механизм действия фибратов заключается в активации ядерных α-рецепторов пероксисом (РРARα). Основная роль PPARα-рецепторов заключается в регуляции метаболизма липидов и липопротеидов, воспаления, функции эндотелия. Активированные PPARα-рецепторы связываются со специфическими участками ДНК, стимулируя или угнетая гены, кодирующие метаболические процессы. Назначение фенофибрата снижает уровень ТГ на 50 % и повышает уровень ЛПВП на 10–30 %. Помимо влияния на обмен липидов, фенофибрат снижает уровень мочевой кислоты в среднем на 25 %, фибриногена на 21 %, С-реактивного белка на 34 %.

В соответствии с современными данными, этиловые эфиры омега-3 ПНЖК, назначенные в лечебных дозах (2–4 г/сут.), также эффективно снижают уровни ТГ и риск сердечно-сосудистых событий.

Несмотря на ежегодно обновляющуюся экспертную позицию в отношении коррекции дислипидемии, во всем мире существуют барьеры между требованиями международных и национальных рекомендаций и существующей клинической практикой (см. рис. 1).

Рисунок 1. Показатели, характеризующие недостижение целевого уровня ЛПНП (DYSIS, 2010–2014)

карта к материалу митьковская 2

Разработка и внедрение новых высокоэффективных подходов к ведению пациентов с дислипидемией должно помочь клиницистам успешно и безопасно снижать сердечно-сосудистые риски за счет использования возможностей современной липид-модифицирующей терапии (см. табл. 4).

Таблица 4. Новые подходы к ведению пациентов с дислипидемией

Таблица к материалу митьковская 4Изменения рекомендацийТаблица к материалу митьковская 4 1

Для эффективного улучшения контроля за показателями липидного обмена необходим комплекс мер, инициированных на государственном уровне, полноценное встраивание их в систему здравоохранения, разработка и имплементация в первичном звене более агрессивных протоколов ведения пациентов с экстремальным и очень высоким сердечно-сосудистым риском, предполагающих раннее назначение современных лекарственных средств с инновационным механизмом действия, проведение образовательных мероприятий для врачей общей практики, а также обеспечение доступности для пациентов новых классов гиполипидемических препаратов.

Источник

29.09.2021